遺傳性出血性毛細血管擴張癥7例報道

秦二云，華 芳，智一曉，李 禎，華 瑞*

(1.吉林大學第一醫院 肝膽胰內科,吉林 長春130021;2.吉林大學第一醫院 心血管內科；3.山東醫藥技師學院，山東 泰安271000)

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(Hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)是一種常染色體顯性遺傳性疾病。該病十分罕見，容易產生漏診、誤診。我們收集2010年至2018年于我院確診患者7例，詳細報告如下，旨在提高臨床醫師對本病的認識和診斷水平。

1 臨床資料

病例1

患者，男，12歲，因“口唇青紫4年、甲床青紫2年”入小兒呼吸科。既往史：平素活動耐力下降，喜蹲踞。鼻衄病史。家族史：其母親、舅舅、姥爺、表弟均有鼻衄病史。查體：雙側面頰、雙膝內側可見散在毛細血管擴張?？诖?、甲床、耳廓發紺，聽診雙肺呼吸音粗，杵狀指、趾。輔助檢查：血常規、凝血常規正常，血氣分析：PH:7.42，PO240 mmHg，PCO232 mmHg,SO276%。肺二期增強：雙肺紋理增強、模糊，雙肺胸膜下可見多發結節狀、條狀高密度影，邊緣清楚，連續層面觀察與肺內血管相連，增強檢查見雙側胸膜下肺小動、靜脈相吻合，管腔限局性膨大呈結節狀。影像診斷：①考慮支氣管炎②雙肺內彌漫性動靜脈畸形。頭部MRA、頭部MRV及心臟彩超：未見異常。隨訪患者，曾就診于北京協和醫院，行肺動脈栓塞術，目前狀態未見明顯改善。

病例2

患者，女，42歲，因“咳嗽3年，下肢浮腫1年，加重伴呼吸困難、心悸1周”入心內科。既往史：鼻衄病史。家族史：其兩個弟弟及其母親均有鼻衄病史。查體：血壓96/68 mmHg，貧血貌，口唇發紺，面部、舌體可見粟粒大小毛細血管擴張，顏色鮮紅或紫色，壓之褪色。肺動脈聽診區P2>A2。肝脾肋下可觸及，移動性濁音陽性，雙下肢中度水腫。輔助檢查：凝血常規正常。血常規：HBG:72 g/L。尿常規：尿潛血3+，尿蛋白+。鐵代謝：鐵：3.6 μmol/L，鐵蛋白<7 μg/L，總鐵結合力:81.3 μmol/L。肝功能：白蛋白：36.5 g/L。心臟超聲所見：右房、右室大，肺動脈增寬，肺動脈壓力增高室間隔反常運動，右心功能減低，三尖瓣中度返流，肺動脈瓣輕度返流，心包腔少量積液，左室舒張功能減低。肺部一期增強：①雙肺CT平掃未見明確異常；②奇靜脈改變，考慮先天變異；③考慮肺動脈高壓；④肝臟強化改變。肝膽脾多排CT平掃+三期增強;①肝左葉外側段可疑異常密度影，不除外海綿狀血管瘤。②肝靜脈及肝動脈明顯增粗及動脈期肝內異常強化。③脾大。腹部大血管彩超：肝動靜脈擴張，流速增快，可疑肝內動靜脈瘺形成。入院后給予降低肺動脈高壓、強心、利尿、改善循環、補充鐵劑等對癥治療后癥狀明顯緩解。后患者心衰癥狀仍反復發作，終因心臟功能衰竭死亡。

病例3

患者，女，53歲，因“間斷黑便、嘔咖啡樣物5月余”入胃腸內科，既往史：鼻衄30余年，自行填塞后可止血。已絕經，平素月經量正常。5年前發現指尖及舌尖、面部紅斑，曾就診于外院及本院血液科，考慮毛細血管擴張。家族史：母親及兄弟姐妹三人中有診斷為毛細血管擴張。查體：指尖及舌尖、面部可見散在毛細血管擴張，直徑約0.1-0.2 mm，頸靜脈充盈。心尖可聞及收縮期雜音。輔助檢查：血常規：紅細胞：2.93×10^12/L，血紅蛋白69 g/L。腹部CT平掃：肝膽脾未見明顯異常。顱腦MRI：頸椎退行性病變，頸椎間盤輕度突出，腦內少許缺血灶。心臟超聲：心功能測定：FS:34%。EF:63%。主動脈瓣瓣下狹窄，左房、左室增大，左室舒張功能減低，二尖瓣環強回聲，三尖瓣、主動脈瓣輕度返流，心包腔微量積液。胸部正位片：雙肺未見活動性病變。胃鏡：胃體：充血，胃內少量半透明粘液，胃角、胃竇：充血、后壁可見3處紅斑，最大約0.2*0.3 cm，邊界清晰，后壁可見一大小約0.3*0.3 cm潰瘍，有白苔，色澤紅白不均，以紅為主，蠕動良好。檢查診斷：胃潰瘍、胃毛細血管擴張。結腸鏡可見：乙狀結腸、直腸粘膜充血，未見潰瘍及腫物。印診：慢性結腸炎。骨髓穿刺結果回報：缺鐵性貧血。隨訪患者，仍間斷口服鐵劑治療。

患者4

朱某，男，17歲，因“發紺1年3個月，伴活動后心悸7個月”入小兒內分泌代謝科。既往史：鼻衄病史，2年前顱咽管瘤術，術后1年左右出現發紺。內分泌激素替代治療。家族史：無。查體：血氧飽和度82-86%。右手背、右側面頰、后背部可見散在毛細血管擴張?？诖?、口腔粘膜、鼻尖、兩頰及指(趾)甲明顯發紺。胸骨左緣2-3肋間可聞及吹風樣雜音，腹部紫紋。可見杵狀指(趾)。輔助檢查：血常規：凝血常規正常、HBG：127 g/L。肺通氣功能檢測提示常規肺通氣功能符合混合型障礙，以輕度限制型改變為主；小氣道功能符合輕度阻塞型障礙，最大通氣量正常；肺彌散功能符合重度障礙，殘氣/肺總量百分比正常。心臟彩超提示：先天性心臟病、房間隔缺損(繼發孔型)、降主動脈縮窄、右室增大、肺動脈壓力增高。右心導管檢查提示吸氧前體動脈及體靜脈吸氧飽和度明顯減低，吸氧后體動脈及體靜脈吸氧飽和度明顯升高。在省醫院檢查后基本排除了心臟畸形導致的動靜脈血混合所致發紺。肺增強CT：提示雙肺血管紋理增強，待除外不典型遺傳性出血性毛細血管擴張癥。此患者因顱咽管瘤術后出現繼發性全垂體功能不全，而于2016年5月出現垂體危象死亡。

患者5

李某，女，59歲，因“間斷乏力、便血2年，加重3天”入肝膽內科。既往史：鼻衄病史。家族史：弟弟、姐姐、外甥都有鼻衄病史。查體：貧血貌、肝肋下4 cm,舌尖及指尖點狀、片狀毛細血管擴張。輔助檢查：血常規：HGB:82 g/L，白蛋白：38 g/L。凝血常規、尿常規、便常規、肝功、乙肝兩對半、丙型肝炎抗體、免疫球蛋白G4、ANA系列、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ正常。胸片：不除外右下肺野炎變，及右肺門飽滿。心臟彩超：左房內徑43 mm，左室舒末徑59 mm。EF：68%。左房，左室增大；左室舒張功能減低；二尖瓣、主動脈瓣輕度返流。磁共振腦血管成像：提示右側大腦前動脈A1段略纖細，顯影淺淡，不除外先天發育所致。結腸鏡回報：乙狀結腸及直腸粘膜充血、水腫、血管紋理粗亂、部分粘膜血管網結構消失。印診：慢性結腸炎。腹部彩超：肝實質彌漫性病變;肝動脈及其分支擴張，流速增快；肝靜脈擴張；可疑肝內動-靜脈瘺形成。肝膽脾三期增強CT：腹腔干動脈、肝總及肝固有動脈、左右肝動脈增粗迂曲;動脈期門靜脈提前顯影，肝靜脈較寬。目前患者規律隨訪過程中。

患者6

程某，女，43歲，因“間斷右上腹脹痛5年余，加重1月”入肝膽胰內科。既往史：鼻衄病史30余年。家族史：其父親、姐妹均反復鼻衄史。查體：舌及上顎可見毛細血管擴張，貧血貌。輔助檢查：血常規：HBG:75.8 g/L。鐵代謝：鐵 3.1 μmol/L，鐵蛋白：6.4 μg/L。 肝功、ANA系列1、抗M2抗體、抗組織細胞抗體無異常，乙肝兩對半、丙肝抗體陰性。心臟超聲：心內結構、功能未見異常。肺CT:①雙肺散在炎變及炎性條索；②右肺上葉、下葉、左肺舌葉鈣化灶；③縱膈淋巴結略大；④肝臟改變。全腹CT平掃+增強：肝臟動脈期多發斑片狀異常強化及胰腺多發異常強化，不除外動靜脈瘺或局部血管擴張所致?，F規律隨訪過程中。

患者7

王某，女，48歲，因“發現肺動脈高壓1年，大便帶血近1年，持續性腹痛2天”入心內科。既往史：肺動脈高壓病史1年，曾于上海確診為“遺傳性出血性毛細血管擴張癥”。家族史：親屬有鼻衄史。查體：血壓84/52 mmHg,心界不大，心濁音界左側最遠點位于左鎖骨中線內0.5 cm，心率77次/分，節律規整，A2=P2，各瓣膜聽診區未聞及額外心音及雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：凝血常規：PT 18S。血常規：RBC:3.36×10^12/L, HGB 80 g/L。便潛血陽性。肌鈣蛋白0.16 ng/ml。BNP:5820 pg/ml。D-二聚體 1.7 μg/ml。淀粉酶正常。心臟彩超：右房大小60×71 mm，右室內徑41 mm。EF:59%。右房右室大；肺動脈增寬、壓力增高；左室舒張功能減低；三尖瓣重度返流、肺動脈瓣中度返流。腹部彩超：肝多發囊腫、肝右靜脈擴張；右腎囊腫；腹腔積液。給予改善心功能、降低肺動脈壓力及對癥治療后，癥狀緩解后出院。后死于心臟功能衰竭死亡。

2 討論

遺傳性出血性毛細血管擴張癥是一種常染色體顯性遺傳。主要分為HHT1和HHT2,分別由9號染色體上ENG基因 和12號染色體上ACVRL1基因突變引起，約占所有確診患者85%。最新的研究將致病基因位于5號染色體、7號染色體分別命名為HHT3、HHT4，但仍未克隆出致病基因，其所占比例約為15%。以累及10號染色體GDF2基因以及18號染色體SMAD4基因分別命名為HHT-Like型及幼年性息肉病伴HHT(JP/HHT)[1]，其所占比例極少。這些基因突變可導致全身任何部位血管壁結構異常，進而形成毛細血管擴張、動靜脈瘺，進而出現鼻出血、便血、呼吸困難、發紺等一系列的臨床癥狀。常見累及器官為皮膚粘膜、肺臟、腦、肝臟，亦可累及胰腺、胃腸、泌尿系統、脾臟、脊髓等。進而引起一系列嚴重并發癥例如腦出血[2]、腦膿腫、肝硬化、肝性腦病、肺動脈高壓、心力衰竭等。我們報道的病例5中，對家系中先證者及其姐弟行基因檢測均為12號染色體ACVRL1基因的10號外顯子第1436位堿基的鳥嘌呤突變為胸腺嘧啶，導致其編碼的氨基酸由精氨酸變成亮氨酸，屬于HHT2。

總結以上患者病例資料，除病例7是在他院明確診斷，資料尚不完全，余病例均有以下特點：①患者鼻衄病史；②家族多個成員中均存在鼻衄病史；③在皮膚、粘膜等處都可見點狀、片狀毛細血管擴張；④均有不同器官的累及。病例1、4累及肺，主要表現為發紺；病例2、5、6累及肝臟，癥狀嚴重者如病例2主要表現為肺動脈高壓引起的心力衰竭；病例3累及胃，臨床表現為黑便。目前普遍應用2000年國際基金科學顧問委員會制定的HHT診斷標準[3]：第一：反復鼻出血； 第二：多個特征部位的毛細血管擴張；第三：內臟受累；第四：直系親屬中發現HHT患者；具備以上三項可明確診斷，兩項可疑，少于兩項排除。根據上述診斷標準，文章報道的7個病例均可診斷為HHT。

針對該病仍無有效的針對性治療。有報道稱利沙度胺[4]、抗纖溶藥物[5]與抗血管內皮生長因子單克隆抗體[6]對減少該病引起的出血有一定作用，但具體作用機制仍不清楚。

HHT早期臨床表現輕微，起病隱匿,且可涉及多種臟器，臨床表現多樣，可涉及到臨床各個科室，建議臨床醫生如遇到類似患者，詳細詢問病史和家族史，積極完善相關檢查，以期盡早明確診斷，減少誤診、漏診。