前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的放射性核素治療

陳慶杰 陳衛(wèi)民（通訊作者）

（1 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 江西 南昌 330006）

（2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 江西 南昌 330006）

前列腺癌屬于骨轉(zhuǎn)移高發(fā)的一種惡性腫瘤，大于80%前列腺癌患者可能出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，骨轉(zhuǎn)移病灶在髂骨、肋骨、椎體、顱骨以及長(zhǎng)骨近端等較為常見，且在骨骼中軸線具有豐富血運(yùn)位置比較多發(fā)。骨骼的疼痛即為最早也是最常見的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅日常生活。

1.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移背景

骨組織一般是存在豐富血供具有特殊微環(huán)境的組織，骨組織屬于最為常見的所有器官系統(tǒng)中發(fā)生轉(zhuǎn)移性腫瘤的位置。骨轉(zhuǎn)移一般被認(rèn)為屬于嚴(yán)重的一種臨床并發(fā)癥[1]。前列腺癌屬于一種泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，同時(shí)是對(duì)男性健康帶來嚴(yán)重危害的惡性腫瘤[2-3]。在我國(guó)由于人們生存質(zhì)量和環(huán)境的變化，目前國(guó)內(nèi)前列腺癌疾病出現(xiàn)率不斷增加，大部分患者確診前已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌。對(duì)于前列腺癌而言，骨轉(zhuǎn)移屬于預(yù)后不良影響關(guān)鍵因素，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者大約有1半可能在30至35月內(nèi)發(fā)生死亡。

資料顯示，成骨性表現(xiàn)即為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要破壞模式，在前列腺癌骨患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)候同時(shí)存在成骨性改變以及溶骨性改變，骨質(zhì)中前列腺癌細(xì)胞具有新形成的骨以及刺激骨基質(zhì)降解[4]。骨轉(zhuǎn)移癌發(fā)生之后可能出現(xiàn)加重性、頑固性骨痛現(xiàn)象，休息和制動(dòng)均不能明顯減輕，甚至可能出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫、癱瘓、貧血等臨床并發(fā)癥，對(duì)其生活質(zhì)量帶來極大影響，縮短生存時(shí)間，甚至危及患者生存質(zhì)量和行動(dòng)能力[5]。

2.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移一般在具有豐富運(yùn)的軀干骨紅骨髓中，按照轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，依次為椎體、盆腔、肋骨、顱骨及長(zhǎng)骨近端等。根據(jù)人體的解剖特點(diǎn)及分析研究前列腺癌骨轉(zhuǎn)移生物學(xué)特點(diǎn)，主要有以下兩種[10]Batson靜脈系統(tǒng)，Batson靜脈系統(tǒng)不但存在容積大、壓力低、血流慢等特點(diǎn)，也可能增加胸腹腔內(nèi)靜脈壓力，導(dǎo)致血液逆流[6-10]，最終導(dǎo)致不經(jīng)過肝肺胸腹腔內(nèi)靜脈中腫瘤細(xì)胞進(jìn)入該系統(tǒng)，直接轉(zhuǎn)移至脊椎及骨盆等處。Pget的“種子和土壤學(xué)說”[11]：研究顯示，轉(zhuǎn)移之后的前列腺癌細(xì)胞屬于種子，土壤即為骨。骨的微環(huán)境和前列腺癌細(xì)胞之間具有一定親和力，具有特異性的相互作用，進(jìn)而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，降低其他器官轉(zhuǎn)移率，屬于前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的一種器官特異性臨床表現(xiàn)，癌細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)進(jìn)行刺激發(fā)生改變，改變骨質(zhì)進(jìn)而進(jìn)一步對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)行刺激[12]。因此，骨和前列腺癌之間相互作用屬于核心的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制，但影響因素繁多，需要進(jìn)一步研究分析與探討。

在前列腺癌疾病患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移之后，由于骨膜受到腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生的張力以及腫瘤直接浸染累及骨膜，不能有效控制患者疼痛，對(duì)生活質(zhì)量造成影響。疼痛是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最常見的臨床表現(xiàn)，呈現(xiàn)出持續(xù)性鈍痛，促使不能承受疼痛，心情低弱及體重下降。同時(shí)在前列腺癌患者中，大多數(shù)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移進(jìn)而導(dǎo)致治療手段的棘手，增加治療費(fèi)用，降低生活質(zhì)量，甚至危及生命。

3.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床評(píng)估

前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移引發(fā)隱匿性疼痛，持續(xù)存在并逐漸加重，呈持續(xù)性鈍痛，疼痛處于被腫瘤侵犯骨轉(zhuǎn)移位置及其鄰近組織。目前臨床對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中SPECT全身骨顯像等重要影像學(xué)檢查也得到了廣泛的應(yīng)用，可以監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移病灶范圍、數(shù)目及代謝活性等，其敏感度大約處于62%至89%之間，相比較X射線，可提前3至6月將骨轉(zhuǎn)移情況發(fā)現(xiàn)[13]。Even-Sapir等報(bào)道[14]，SPECT骨顯像診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異性分布是78%和67%。同時(shí)，治療過程中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行疼痛評(píng)分，基于國(guó)際公認(rèn)的VRS疼痛分級(jí)法進(jìn)行疼痛分級(jí)疼痛強(qiáng)度分析[15]。

實(shí)驗(yàn)室評(píng)估前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疾病過程中主要包括血清堿性磷酸酶、血清PSA及骨代謝標(biāo)志物（血清I型前膠原羧段肽原、血清骨鈣素等）。血清PSA屬于獨(dú)立預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的影響因子[16]，ALP不但可對(duì)骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度進(jìn)行顯示，也是評(píng)估治療是否有效的重要指標(biāo)[17]，骨標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展及治療效果[18]。

4.臨床治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移

臨床治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疾病過程中緩解骨轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生的疼痛以及改善其運(yùn)動(dòng)機(jī)能，防止及延緩骨相關(guān)事件發(fā)生成為關(guān)鍵。所以將診治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疾病工作做好，對(duì)于為此類患者的生活質(zhì)量的改善和生存率的提高就顯得尤為重要和關(guān)鍵。化學(xué)治療、外放射治療、鎮(zhèn)痛治療、內(nèi)分泌治療、雙磷酸鹽類藥物治療、分子靶向治療及放射性核素治療即為常見的臨床治療措施。

內(nèi)分泌治療主要針對(duì)激素敏感型前列腺癌患者，予以間歇雄激素阻斷療法（ISA）以及最大雄激素阻斷療法（MAB）；最大雄激素阻斷療法（MAB）具體實(shí)施是促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物或者雙側(cè)睪丸切除聯(lián)合比魯胺、康士德等非甾體抗雄激素藥物，可將雄激素促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞長(zhǎng)作用顯著阻斷，但也具有治療過程中出現(xiàn)非激素依賴性，治療費(fèi)用高等不利之處；化學(xué)治療主要針對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），目前常用的方案以多西他賽為基礎(chǔ)，二線治療方案有卡巴他塞、醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松、磷酸雌莫司汀+VP16等。研究表明，相應(yīng)的化學(xué)治療可以延長(zhǎng)抵抗性前列腺癌患者日后生存時(shí)間[19]；外放射治療能有效控制骨轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展，降低疾病病灶，減少骨髓腔和骨膜壓力，緩解骨痛。主要包括局部外照射治療（EBRT），半身放療（HBI），數(shù)據(jù)圖像引導(dǎo)立體定向放射治療等。主要存在不足之處在于單次放療劑量較低，疼痛易復(fù)發(fā)，對(duì)于特殊部位的轉(zhuǎn)移（如脊髓）靶區(qū)劑量提升困難，可能存在骨髓移植、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，限制其在臨床上的廣泛應(yīng)用[20]；鎮(zhèn)痛治療主要包括：三階梯鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛，硬模外給藥法，患者自控鎮(zhèn)痛等。

雙磷酸鹽類藥物治療實(shí)際上是內(nèi)源性焦磷酸鹽的一種類似物，與骨骼中鈣有很強(qiáng)的親和力，可正常化血清中鈣離子濃度，將骨轉(zhuǎn)移引發(fā)骨痛等并發(fā)癥進(jìn)行有效緩解，可較好的處理溶骨性病變和成骨性病變。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽類藥物，在2002年獲得FDA批準(zhǔn)之后聯(lián)合抗腫瘤藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行治療。唑來膦酸治療前列腺骨轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制為：（1）對(duì)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞變?yōu)槌墒炱乒羌?xì)胞過程進(jìn)行抑制，進(jìn)而對(duì)破骨細(xì)胞活性進(jìn)行抑制，促使骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而將破骨細(xì)胞吸收礦化物程度進(jìn)行阻斷[21-22]；（2）對(duì)于破骨細(xì)胞破壞骨程度進(jìn)行直接阻擋；（3）抑制前列腺素的釋放以及破骨細(xì)胞合成導(dǎo)致的炎性介質(zhì)與疼痛，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶疼痛有鎮(zhèn)痛作用[23]。

5.放射性核素內(nèi)照射治療

在臨床廣泛骨轉(zhuǎn)移及其引起的骨痛中廣泛應(yīng)用放射性核素內(nèi)照射治療，2014版EAU建議，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移性疼痛情況，因早期行姑息治療，包括核素治療。目前常用的放射性核素有89Sr、153Sm、223Ra，32P，將這些具有親骨性的核素經(jīng)靜脈注入患者體內(nèi)，不少可結(jié)合轉(zhuǎn)移灶骨組織，依據(jù)低能量射線照射進(jìn)行臨床作用。目前臨床是應(yīng)用最多的是核素氯化鍶（89Sr）。

氯化鍶（89Sr）是一種親骨性放射性同位素。其半衰期為50.5天，可以發(fā)射最大能量為1.46MeV的純?chǔ)律渚€，其生物化學(xué)性質(zhì)與鈣相似。經(jīng)過靜脈注射后，在骨轉(zhuǎn)移病灶上進(jìn)行直接定向聚集[24]，對(duì)89Sr的攝取量，骨轉(zhuǎn)移病灶和正常骨組織之比即為2～25：1。對(duì)于存在2至3mm的骨內(nèi)射程，骨髓和骨轉(zhuǎn)移部位吸收劑量存在1∶10的比例，在骨轉(zhuǎn)移病灶停留時(shí)間長(zhǎng)，注射4個(gè)月后，仍后12%～90%殘留[25]。氯化鍶（89Sr）利用其發(fā)射的β射線持續(xù)照射和集中照射病變組織，產(chǎn)生輻射效應(yīng)，起到殺滅腫瘤細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)有效治療的目的。

89Sr在治療學(xué)上具有半衰期長(zhǎng)，在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)半衰期長(zhǎng)，持久發(fā)揮治療作用；親骨性，可預(yù)防延緩骨轉(zhuǎn)移后的骨相關(guān)事件發(fā)生，可降低非靶區(qū)內(nèi)臟軟組織發(fā)生輻射的程度；β-ray射程短，腫瘤靶區(qū)劑量高，減少非靶區(qū)劑量，小劑量可對(duì)附近正常組織帶來影響，副作用少，易于防護(hù)。89Sr可以緩解骨轉(zhuǎn)移灶疼痛，主要與輻射作用使瘤體變小，局部骨組織間和受累的骨膜壓力降低，對(duì)緩激肽實(shí)施抑制與前列腺素等炎性介質(zhì)存在一定聯(lián)系[26]

同時(shí)89Sr能夠同時(shí)治療多個(gè)、廣泛骨轉(zhuǎn)移病灶。由于β-ray的輻射生物效應(yīng)選擇性， 相比較附近正常組織輻射劑量，骨轉(zhuǎn)移灶接受輻射劑量更高。可破壞局部病灶產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞，減低骨髓壓迫和病理性骨折發(fā)生的概率。此外，可降低鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用劑量，將新骨轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時(shí)間延緩[27]。所以，可較好的治療腫瘤轉(zhuǎn)移灶，較少的破壞正常組織。

因此放射性核素89Sr是對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疾病臨床治療的有效一種措施。研究表明，放射性核素聯(lián)合其他藥物治療亦有良好的療效，聯(lián)合化學(xué)藥物治療的耐受性比較好，能顯著改善骨痛，提高療效[28-29]。聯(lián)合唑來膦酸可提供前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，減輕疼痛，預(yù)防及治療股相關(guān)事件發(fā)生[30]。聯(lián)合治療具有互補(bǔ)協(xié)調(diào)作用，在提高療效的同時(shí)，并未增加相關(guān)不良反應(yīng)，具有良好的安全性。