大動脈粥樣硬化型及小動脈閉塞型缺血性腦卒中的差異

安 婷 仝秀清

1)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000 2)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)在我國存在著高患病率、致殘率及病死率的特點。其病因具有復(fù)雜性和異質(zhì)性，絕大多數(shù)的IS疾病是由于暫時性或永久性腦血管梗死，產(chǎn)生不同程度的局灶性腦缺血后的不可逆性損傷，從而引起一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。更加不幸的是，該病很可能會使患者出現(xiàn)額外的認知和精神障礙，這為家庭帶來了沉重負擔，也為社會帶來了嚴重的公共衛(wèi)生問題。為盡可能明確病因，更加利于診斷及治療，我國通常采用國際上公認的TOAST分型進行研究，主要包含大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、主動脈及心源性、其他原因及原因不明等五種亞型[1-2]。由于研究種族差異及地域環(huán)境等多種因素影響，IS各亞型在卒中分型中所占的比例大小尚不統(tǒng)一。經(jīng)過多次研究證實，我國主要以大動脈粥樣硬化型(LAA)及小動脈閉塞型(SAO)最常見[3-5]。因此，本篇文章主要對LAA型及SAO型IS之間的差異進行綜述，詳細說明兩種亞型在各個方面的不同表現(xiàn)，包括診斷標準、病理機制、危險因素、臨床表現(xiàn)及體征、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)防等。

1 診斷標準差異

隨著我國醫(yī)學(xué)技術(shù)及知識水平的發(fā)展，對卒中亞型的診斷標準越來越精準。目前認為，LAA型診斷標準：患者通過血管影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與腦梗死神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的顱內(nèi)外大動脈閉塞或狹窄(狹窄≥動脈橫斷面的50%)，并且有至少一個以上危險因素或動脈粥樣硬化證據(jù)。還有一些有特點的臨床表現(xiàn)及體征有助于診斷，本文闡述如下。排除標準：(1)腦卒中的發(fā)生為心源性的或有中度以上致使心源性卒中的危險因素；(2)狹窄≥50%或完全閉塞的腦部大動脈支配區(qū)以外出現(xiàn)梗死病灶。

SAO型診斷標準：如下三項標準具備其一便可，(1)具有代表性的腔隙性梗死的臨床表現(xiàn)，并且影像學(xué)檢查得知，與神經(jīng)功能缺失相符合的病灶最大直徑<1.5 cm，邊界清楚；(2)非典型腔梗臨床表現(xiàn)，檢查發(fā)現(xiàn)直徑<1.5 cm病灶；(3)有腔隙性梗死的癥狀，但并不具有代表性，影像學(xué)也沒有檢查出相符的病灶，相關(guān)檢查可能還需要進一步完善。若病史中有高血壓、糖尿病可做為支持條件。排除標準：(1)心源性卒中或顱內(nèi)外大動脈病變而至的腔隙性梗死；(2)皮質(zhì)及皮質(zhì)以下≥1.5 cm的梗塞灶。

2 病理機制差異

2．1病理改變差異LAA型及SAO型屬于IS的兩種亞型，而IS的本質(zhì)是一種血管病變疾病，因此，兩者在病理機制上必然存在一定的可比性。大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的病理改變正如其命名一樣，為大動脈的粥樣硬化性改變。迄今為止，動脈粥樣硬化的發(fā)病機制尚未完全明了，可以確定的是該結(jié)果是由多種因素一同參與而產(chǎn)生的。當機體存在高脂血癥、吸煙等危險因素時，引發(fā)血管內(nèi)脂質(zhì)沉積，一系列的炎癥反應(yīng)被激活，如炎癥細胞和促炎因子釋放、平滑肌細胞增殖和遷移[6-8]。如果病情不能得到及時控制，最終促使大動脈狹窄甚至閉塞，腦組織有效供血不足誘發(fā)腦卒中。而SAO型腦卒中的發(fā)生是由于穿支動脈或終末小動脈本身病變[9]。穿支動脈包括Heubner動脈、豆紋動脈、脈絡(luò)膜前動脈、橋腦旁正中動脈、丘腦膝狀動脈、丘腦穿通動脈等。慢性疾病如高血壓、糖尿病等，對機體長期性的損害，導(dǎo)致小血管彌漫性破壞，節(jié)段性動脈解體而引發(fā)腔隙性梗死。研究證實，腦部間質(zhì)液成分的構(gòu)成異常到一定程度后導(dǎo)致軸突發(fā)生變性，或者血管內(nèi)皮細胞功能障礙為SAO型主要發(fā)病機制[10-12]。內(nèi)皮細胞損傷使血腦屏障通透性增加，血液成分進入周圍組織，從而引起周圍神經(jīng)壞死和膠質(zhì)細胞增生。

2．2腦血流自動調(diào)節(jié)機制差異人體血管存在自動的調(diào)節(jié)功能，根據(jù)機體所處環(huán)境出現(xiàn)應(yīng)激或應(yīng)急反應(yīng)。該項功能逐漸做為評估腦血管損傷程度的有力指標。LAA型及SAO型腦卒中對腦部的損傷程度不同，腦血流自動調(diào)節(jié)功能一定也存在差異。國內(nèi)研究者用超聲監(jiān)測患者在安靜狀態(tài)下雙側(cè)大腦中動脈血流速度，發(fā)現(xiàn)LAA型腦卒中患者只是患側(cè)的腦血管調(diào)節(jié)功能受損，而SAO型雙側(cè)均受損[13]。這很可能與各亞型的發(fā)病機制不同有關(guān)，需要大量試驗進一步證實這一理論。

3 危險因素差異

不同的病因可形成不同類型的IS，尋找出病因相關(guān)的危險因素，確定兩者之間的相互關(guān)系，對疾病的預(yù)防及治療有著至關(guān)重要的作用。兩種亞型在危險因素方面存在一定的傾向性，因此各亞型間的鑒別要點也可體現(xiàn)在危險因素的差異上，不同的風險因素概況與不同的亞型有著不同的關(guān)聯(lián)，這是很具有參考價值的分型條件。腦血管疾病危險因素按照控制程度區(qū)分，分為可控因素和不可控因素，將進行分類闡述。

3．1可控因素可控因素是指在人為調(diào)控下可以改變試驗指標的因素。兩種亞型的發(fā)生與多種因素有關(guān)。生物學(xué)標志物與腦卒中的相關(guān)性研究越來越受到關(guān)注[14]。在脂代謝方面，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和脂蛋白a與LAA型腦卒中更具有相關(guān)性[15-16]。我國胡進等[17]人指出，甘油三酯是青年缺血性腦卒中分型中大動脈粥樣硬化型的獨立危險因素。在凝血相關(guān)因子方面，纖維蛋白及D-二聚體在LAA型中的濃度較SAO型高，纖維蛋白更加明顯[18]。許多血清學(xué)指標也存在差異，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMP9)、白介素6(IL-6)濃度、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)的表達水平在兩種亞型中均有所升高，這些均是炎癥反應(yīng)的重要參與者，兩種亞型的炎癥反應(yīng)程度存在差異，因此指標的表達也就有差異，而在LAA型中的表達明顯高于SAO型。LAA型腦卒中臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)更加嚴重，與SAO型相比具有病情更重、梗死灶更大、治療更繁瑣、恢復(fù)速度更慢的特點，毋庸置疑其炎癥反應(yīng)也更加明顯[18]。而CXCL16作為一種炎癥趨化因子，因此與大動脈粥樣硬化型腦卒中的關(guān)系更加密切。更重要的是，CXCL16是LAA型腦卒中獨立的危險因素[19-21]。同樣，白細胞是炎癥反應(yīng)必不可少的參與者，其表達在LAA型中更加突出。溶血磷脂酸(LPA)主要反應(yīng)血小板的活化程度，LAA型中升高的程度最明顯，SAO型中程度最低[22]。骨保護素(OPG)也可做為一項區(qū)分兩種亞型的參考指標，與小血管疾病相比，大血管疾病的骨保護素(OPG)血清水平增高更明顯。國內(nèi)外有關(guān)報道[23-24]指出，LAA型腦卒中OPG水平高于SAO型。同型半胱氨酸(Hcy)可通過多種機制觸發(fā)AS，如內(nèi)皮細胞毒性、激活凝血機制、促進細胞凋亡等，而尿酸是機體生化代謝指標，與腦卒中的發(fā)病和預(yù)后有關(guān)，對大小血管損害有所不同，兩者均在LAA型腦卒中呈現(xiàn)顯著升高狀態(tài)[25]。血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制物，作為血管壁生理特性維持者，在患病期間，其水平在LAA型腦卒中中均高于SAO型[26-27]。血清髓鞘堿性蛋白(MBP)是髓鞘的組成成份，該值升高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞以后大量釋放入血的結(jié)果，LAA型的含量明顯高于SAO型?；騬s3744700多態(tài)位點GG基因型與LAA型腦卒中的相關(guān)性較SAO型更高[19]。研究證實，無論在老年人中還是在青年人中，高血壓、糖尿病等慢性疾病對SAO型腦卒中的影響更大[28-29]，高血壓與SAO型輕度認知功能障礙有明顯相關(guān)性[30]；血漿黏度屬于血液流變學(xué)的一項重要參數(shù)，終末血管的灌注水平受其影響，并且高血壓、糖尿病等疾病也可以導(dǎo)致該值升高。由此可得出，血漿黏度的變化更易導(dǎo)致SAO型腦卒中的發(fā)生[31]。過度吸煙、飲酒等不良習慣對LAA型的影響較SAO型更大[32]。

3．2不可控因素大動脈粥樣硬化是45～70歲年齡段最常見的病因，而微血管病與平均年齡的最高值有關(guān)；在性別方面，LAA型中男性患者出現(xiàn)的頻率比SAO型更多。有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)既往病史較常見于LAA型[33]。LAA型的NIHSS評分及Rankin評分明顯高于SAO型，而SAO型的Barthel指數(shù)高于LAA型[34]。還有其他危險因素在兩種亞型腦卒中中均有較大影響，如甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、血清鐵蛋白、腦鈉肽前體及其他代謝指標等報道尚不一致，還存在許多爭議。肥胖、偏頭痛、心臟、免疫系統(tǒng)等疾病在兩種亞型中并未報道存在差異性，需要加大樣本量做進一步探究。

4 臨床表現(xiàn)及體征差異

LAA型卒中的臨床表現(xiàn)為急性起病，在安靜或者睡眠中發(fā)病，進展較SAO型迅速，癥狀較重，患者意識障礙程度與梗死部位及面積有關(guān)。病史中常有以下表現(xiàn)，曾多次出現(xiàn)TIA如肢體麻木、無力等癥狀，一般是同一動脈供血區(qū)內(nèi)的反復(fù)發(fā)作所致；體征主要表現(xiàn)為皮層損害狀態(tài)，例如失語及意識、體象、運動等方面出現(xiàn)障礙，也可表現(xiàn)為腦干、小腦病變體征；頸動脈雜音、脈搏變?nèi)趸驘o脈、雙側(cè)血壓不對稱等；SAO型卒中的臨床表現(xiàn)也屬于急性發(fā)作，一般在安靜狀態(tài)下發(fā)病，臨床癥狀較輕或者無明顯癥狀和體征，患者意識清醒，如有臨床癥狀，表現(xiàn)為各種腔隙性梗死綜合征，如純運動性、純感覺性、感覺運動性、共濟失調(diào)、輕偏癱綜合征、構(gòu)音不良-笨手綜合征或者其他綜合征，無大腦皮層受累的癥狀，若出現(xiàn)意識改變、視空間障礙、失語、高級活動異常等不屬于該分型。

5 檢驗(血清學(xué)指標)差異

血清學(xué)指標與前面闡述的危險因素大致相同，根據(jù)患者血漿生物學(xué)指標可以做為腦卒中病因分型的參考，不同生物學(xué)機制將會引起不同程度的檢驗指標變化，對于表型均一的病因亞型進行區(qū)分并做長期預(yù)測。并且血清學(xué)指標不同程度的表達可以更好的預(yù)測腦卒中發(fā)病的危險度，進一步判斷病情，為一級預(yù)防及二級預(yù)防提供更準確的方向，在這里不將重復(fù)說明。

6 影像學(xué)檢查差異

就目前影像技術(shù)來看，腦卒中發(fā)病6 h以前，CT及MRI的常規(guī)序列(T1WI、T2WI及FLAIR)并不能準確描述。DWI主要檢測存活的個體各部分組織內(nèi)水分子的擴散運動情況，因此可以在影像上呈現(xiàn)出早期的病灶。LAA型腦卒中較SAO型更易出現(xiàn)大面積腦梗死，病灶在CT上為低密度影像，初期可呈現(xiàn)出腦水腫和占位效應(yīng)，2～3周將演變出模糊效應(yīng)；而在T1加權(quán)像上梗死灶為低信號，在T2加權(quán)像和FLAIR上為高信號；磁共振動態(tài)增強掃描結(jié)合造影劑則會出現(xiàn)缺血灶的強化現(xiàn)象。LAA型腦卒中病灶位于半卵圓中心的顯著多于SAO型，位于丘腦、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)的顯著低于SAO型，其他部位未見明顯差異[35-36]。

LAA型影像學(xué)表現(xiàn)：因為該亞型是由大動脈硬化所致，病灶范圍較大，其直徑一般>1.5 cm，主要分布在腦干、小腦、半球、大腦皮層等部位。血管相關(guān)檢查得知顱內(nèi)外大動脈如頸動脈、椎基底動脈、大腦前、中、后動脈及其分支部分狹窄程度≥50%血管橫截面積甚至完全閉塞，若正常可排除該分型。

SAO型影像學(xué)表現(xiàn)：該亞型的形成是由于皮質(zhì)下小動脈病變，梗死灶直徑<1.5 cm或者影像表現(xiàn)正常。一般分布在深部腦白質(zhì)、腦干等部位，病灶彌散。若是心源性或者血管檢查發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈的顱外段狹窄≥50%不認為是該分型。

7 預(yù)后及治療差異

治療：腦卒中治療包括有抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、促進循環(huán)、改善代謝、清除氧自由基、營養(yǎng)神經(jīng)等，更加嚴重者可考慮溶栓、頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、支架植入術(shù)、外科手術(shù)等治療方案。對于兩種亞型，治療方案及藥物效果是有差異的，這與病理生理機制有關(guān)，LAA型腦卒中抗血小板、抗凝、調(diào)脂、降Hcy治療更有效；SAO型腦卒中更需要控制血壓、血糖。我國大量學(xué)者臨床實驗后得出，尤瑞克林(人尿激肽原酶)對LAA型療效更好[37]。兩種亞型治療的側(cè)重點是不同的，制定個體化治療方案，更加利于疾病的轉(zhuǎn)歸。如果不能準確、迅速的做出分型，為不耽誤患者治療時間，可在用藥合理的范圍內(nèi)試探性的擬定治療方案，用藥過程中根據(jù)患者恢復(fù)情況調(diào)整方案并判斷分型。

預(yù)后：SAO型患者患病率、預(yù)后不佳的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及病死率較低[38-39]；LAA型則相反，患病率、早期復(fù)發(fā)率及病死率均比前者高，且臨床并發(fā)癥也較多。因為LAA型病情更重，預(yù)后更差，后期更應(yīng)該被重視并且加強康復(fù)治療。了解兩種亞型的預(yù)后情況，可以更好的掌握卒中診斷技巧并進行特定治療，更徹底的評估患者所處的神經(jīng)狀態(tài)。

8 展望

綜上所述，因為臨床醫(yī)師在TOAST分型上存有主觀性及局限性，根據(jù)LAA型及SAO型之間的特征性差異，可以更準確的做出分型并針對性的預(yù)防、診斷及治療疾病。雖然越來越多的研究者重視該項研究，但是目前還有很多的亞型間差異沒有被臨床實驗證實，需要對其做進一步的探索。比如在危險因素及血清學(xué)指標方面有必要做深入的探查，以更明確的做出初步病因?qū)W分型，同時也能提高科研的價值。兩亞型間差異性越顯著，越能證明病理機制的不同，更證明了缺血性腦卒中是一種多病因的疾病。我們必須關(guān)注所有已知的血管風險因素，更加快速有效的掌握病情的詳細情況，根據(jù)不斷完善的檢查及化驗，及時準確的對每個患者進行優(yōu)化及干預(yù)，有針對性的擬定治療方案，病情恢復(fù)的同時，有側(cè)重點的監(jiān)測生化及影像學(xué)指標，更加有利于判斷疾病預(yù)后。

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