高同型半胱氨酸血癥與相關疾病關系的研究進展

吳月姣 劉元飛 雷 琦

1)西安醫學院，陜西 西安 710000 2)銅川市礦務局中心醫院，陜西 銅川 727000 3)陜西省人民醫院神經內二科，陜西 西安 710000

自McCully的首次提出，同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)就引起了醫學界廣泛關注。自此，人們通過動物實驗、體外實驗、流行病學調查和臨床試驗等方式進行了大量的探索。目前認為高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia HHcy)與多種疾病的發生、發展有密切的關系，是一種反應性血管損傷性氨基酸，有增加內皮細胞凋亡、氧自由基生成、血管內皮細胞損傷的作用，還會提高炎性因子水平，引起慢性炎癥反應。20世紀80年代人們提出HHcy是動脈粥樣硬化癥和冠心病的一個獨立危險因素，目前已證實其還與呼吸系統疾病、妊娠相關疾病、糖尿病、精神疾病、眼病、肝病、腎病、腫瘤、風濕類疾病等存在密切關系。本文重點介紹了HHcy血癥與相關疾病關系的研究進展。

1 Hcy代謝特點

存在形式：結合型：80%～90%以二硫鍵的形式與血漿白蛋白結合；10%～20%以Hcy二聚體或Hcy-半胱氨酸二硫化物的形式存在；還原型：約1%以游離巰基存在。

Hcy主要在肝臟和腎臟中代謝。代謝途徑：(1)再甲基化途徑；(2)轉硫途徑。

2 HHcy診斷標準

采血后應及時分離測定或冰凍，檢測采用酶聯循環法。Hcy參考值范圍5～15 μmol/L。根據Hcy水平分可為輕度：15～30 μmol/L；中度：30～100 μmol/L；重度：>100 μmol/L。

3 影響血Hcy水平的因素

3．1遺傳因素(1)基因突變致Hcy中重度升高，以年輕人為主；(2)遺傳性的甲基化循環異常，會影響Hcy的代謝過程，致Hcy升高。

3．2環境飲食因素代謝輔助因子缺乏造成Hcy水平輕中度升高，以老年人為主。

3．3性別和年齡男性高于女性，且Hcy會隨年齡增加而升高。

3．4藥物避孕藥、三乙酸氮尿苷、氨甲喋呤、卡馬西平、苯妥英鈉、NO、阿扎立平、胰島素等會通過不同途徑使Hcy水平升高。青霉胺可降低血漿Hcy水平。

3．5其他吸煙、飲酒、缺乏鍛煉、大量飲用咖啡及某些精神因素等也是Hcy水平升高的因素。

4 Hcy與相關疾病

4．1 Hcy與神經系統相關疾病

4．1．1 Hcy與血管性認知功能障礙(VCI)：HHcy是VCI的獨立危險因素，且Hcy水平與認知功能呈負相關。其損害涉及記憶和非文字記憶、視空間技能、信息處理速度等多個認知領域，尤其在注意和執行方面損害明顯[1]。

4．1．2 Hcy與腦卒中：HHcy是卒中的獨立危險因素[2]，與再發、程度、預后以及全因病死率風險有關，可作為病情監測、神經功能受損程度和預后評估的指標。隨著NIHSS評分及梗死體積的增加Hcy也相應升高，表明Hcy與腦卒中的發生呈正相關。HHcy自身過氧化、脂質過氧化、蛋白質過氧化以及鈣離子調節紊亂、微小RNA可使神經細胞凋亡和血腦屏障破壞，導致卒中發生[3]。HHcy患者發生腦微血管病和多發性梗死的比例高于對照組。

4．1．3 Hcy與腦萎縮：SACHDEV[4]在悉尼卒中提出，HHcy可能是腦萎縮的危險因素。之后相繼諸多研究均證實了此觀點。GALLUCCI等[5]發現，HHcy者更易發生大腦皮質和海馬的萎縮。

4．1．4 Hcy與帕金森病(PD)：臨床表現主要為靜止性震顫、姿勢步態障礙、運動遲緩和肌張力升高。HHcy血癥是PD的獨立危險因素，PD越嚴重，Hcy水平越高，可使PD并發認知障礙[6]。此外，何劍波等[7]研究表明，復方左旋多巴的用量越多、時間越久，Hcy水平越高，認知損害程度也越深。

4．1．5 Hcy與癲癇：①抗癲癇藥物的長期不良反應會使Hcy水平升高，如丙戊酸、托吡酯、奧卡西平等[8]；②HHcy可直接導致某些癲癇發作，且葉酸治療可有效控制發作[9]。有研究表明，基因和藥物都可能參與癲癇患者HHcy的形成，因此，尤其是需要長期口服抗癲癇藥治療的患者，維持血清 Hcy、葉酸、B12水平正常，對于病情的控制及一些合并疾病的防治是非常有利的。

4．1．6 Hcy與癡呆：指患者在正常意識下，表現為認知功能障礙等狀態的綜合癥狀。HHcy是老年癡呆的獨立危險因素。Hcy水平與癡呆嚴重程度呈正相關，但與分類無關[10]。

4．1．7 Hcy與周圍神經疾病(PN)：PN根據受累神經纖維類型不同，可表現為運動神經、感覺神經、自主神經受累癥狀。HHcy是 PN的獨立危險因素[11]。PETRAS等[12]研究指出，HHcy的神經毒性、血管內皮氧化應激損傷、誘發微小動脈硬化和栓塞，均可影響神經軸索和髓鞘蛋白的代謝，是導致周圍神經病變的基礎。

4．1．8 Hcy與多發性硬化(MS)：MOGHADDASI等[13]觀察到MS患者中HHcy單獨存在，而不伴隨免疫激活以及B12、B16與葉酸缺乏，可能HHcy在MS的發病機制上充當一定的角色。臨床復發-緩解型MS、繼發進展性MS和原發進展型MS的Hcy水平顯然比孤立綜合征患者要高。但KARARIZOU等[14]則報道HHcy與MS并無相關性，對于造成差異的原因，目前尚無權威解釋。

4．1．9 Hcy與視神經脊髓炎(NMO)：指視神經和脊髓均受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。 張祥等[15]研究發現，NMO患者尤其男性患者Hcy水平較高，但與體內葉酸、維生素B12水平無關，與AQP4ab的狀態也無關。

4．2 Hcy與心血管疾病HHcy是心血管疾病的獨立危險因子，且Hcy水平與心血管事件發生風險正相關[16]。

4．2．1 Hcy與動脈粥樣硬化(AS)：AS是發生冠心病、腦梗死、外周血管病等腦血管疾病最主要的病理變化之一 。Hcy升高會誘導AS形成，可評估AS的嚴重程度[17]。HHcy可作為主動脈斑塊進展的標志物之一，且高Hcy對頸動脈、主動脈和腎動脈毒害作用比股動脈和肱動脈更嚴重。

4．2．2 Hcy與高血壓：HHcy是高血壓病的獨立危險因素。高Hcy可使患H型高血壓者血壓波動增大[18]。①HHcy會加劇老年高血壓患者的左心室肥厚，因此監測Hcy值并進行早期干預，可阻止心室肥厚的進展、減少靶器官損害、防止心血管事件發生[19]。②高血壓伴HHcy患者更易出現腦出血[20]。

4．2．3 Hcy與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)：CHD指冠狀動脈內皮功能紊亂、脂質沉積使血管壁增厚和血栓形成，導致管腔狹窄及血流受阻的心血管疾病。劉鵬等[21]發現Hcy水平升高不僅是CHD和血管進展的獨立危險因素，而且與冠狀動脈狹窄、病變程度正相關。DREWES等[22]指出，HHcy組的冠心病事件發生率比低水平Hcy組升高1.8倍(95%CI1.2～2.5，P=0.001)，若空腹時Hcy>95%CI，則發生冠狀動脈粥樣硬化的概率增加2.5倍，其作用強度與傳統危險因素相近。

4．2．4 Hcy與慢性心力衰竭 (CHF)：老年CHF患者Hcy值明顯高于健康者，且與心功能分級呈正相關，有助于早期確診及預后評價[23]。

4．3 Hcy與其他(1) ANSARI[2]研究表明，頸動脈夾層患者血液中Hcy濃度輕度升高，伴頸內動脈狹窄至閉塞的缺血性腦卒中患者血液Hcy濃度明顯高于不伴者。Hcy>14 μmol/L時與主動脈弓動脈瘤進展擴大明顯相關；(2) BOS等[24]研究表示，HHcy與頸動脈狹窄密切相關，而頸動脈狹窄和血栓形成是腦卒中復發的重要危險因素；(3)HHcy使血管損傷導致血栓調節蛋白升高。

4．4 Hcy與呼吸系統(1)Hcy是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一種炎癥指標，與病情的嚴重程度呈正相關，且COPD伴HHcy患者更易合并心血管疾病、代謝綜合征[25]；(2)HHcy是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的獨立危險因素，Hcy水平越高，OSAHS越嚴重[26]；(3)Hcy是急性肺栓塞(APE)診斷和病情評估的指標，是老年APE患者早期死亡的獨立預測因子[27]。

4．5 Hcy與消化系統(1)Hcy水平與肝細胞損傷呈正相關。(2)Hcy水平在炎癥性腸病(IBD)病不同病期和不同病情間具有顯著差異。(3)患胰腺炎者Hcy明顯增高，且與發病呈正相關[28]。

4．6 Hcy與泌尿系統HHcy是多種腎病的獨立危險因素，如慢性腎炎、腎病綜合征、紫癜性腎炎、慢性腎功能不全。Hcy比BUN、Scr更靈敏、能更好地反映腎功能程度，且與血清肌酐值呈正相關。因此，Hcy可作為監測疾病發生發展、評估療效及預后的動態指標。

4．7 Hcy與糖尿病及并發癥HUANG等[29]在Meta分析中提出，Hcy每升高5 μmol/L，糖尿病發病風險上升29%，且HHcy是糖尿病患者并發心腦血管事件的獨立危險因素，且Hcy水平會影響糖尿病并發癥，如糖尿病眼病、腎病、周圍神經病、外周血管疾病等發病率的高低。

4．8 Hcy與風濕性疾病(1)類風濕關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、白塞病等患者均存在HHcy血癥，且與疾病活動性雙向關聯。(2)HHcy是骨質疏松(OP)的獨立危險因素。

4．9 Hcy與妊娠相關疾病Hcy是多種妊娠并發癥的早期診斷、治療依據之一，如妊娠丟失、妊娠糖尿病(GDM)、妊娠高血壓綜合征、胎兒生長受限、低體質量兒、出生缺陷如神經管缺陷、唐氏綜合征等。HHcy與多囊卵巢綜合征(PCOS)患者高雄激素及胰島素抵抗有著密切關聯，亦會影響卵子質量及發育潛能，導致種植率降低、流產率升高[30]。

4．10 Hcy與血栓性疾病HHcy是血栓性血管事件發生和相關死亡的高風險因素[31]。研究表明[32]，HHcy與動脈血栓栓塞性疾病相關，是腦靜脈竇血栓形成的危險因素，亦可能是卒中相關易栓癥的病因。HHcy水平與深靜脈血栓發生的危險性呈正相關。

4．11 Hcy與癌癥惡性腫瘤患者的凝血、抗凝血和纖溶體系均可受到Hcy的影響，從而加劇腫瘤生長和浸潤。故腫瘤標志物和Hcy的檢查可作為上述腫瘤患者病情診斷、療效觀察、轉移及預后判斷的參考指標。

4．12 Hcy與眼病HHcy是白內障、視網膜動脈粥樣硬化、青光眼等多種眼部疾病發生的高危因素，可直接損傷視網膜[33]。

4．13 Hcy與精神疾病易峰等[34]對19篇病例對照研究的血漿Hcy水平及HHcy檢出率進行Meta分析發現，作為神經毒性物質的Hcy水平明顯高于健康者，提出HHcy可能是精神分裂癥的獨立危險因素，且與病情嚴重程度呈正相關。

4．14 Hcy與其他甲狀腺功能減退、急性淋巴細胞性白血病、牛皮癬、重度貧血等患者也可有不同程度的Hcy水平升高，但尚無確切的研究。

5 HHcy的治療

目前尚無針對治療HHcy血癥的藥物，但葉酸缺乏是HHcy的獨立危險因素，可通過補充葉酸來降低輕至中度的HHcy。限制甲硫氨酸即動物蛋白的攝入，同時保證足夠量的維生素、葉酸，調整不均衡膳食習慣。腦血管疾病的一級預防和HHcy血癥的治療均建議每天補充400～1 000 μg葉酸，400～600 μg VitB12，2～10 μg VitB6[2]。對HHcy的治療是一項長期工程，有條件者可每半年檢測一次，以便掌握療效，調整下一步飲食或藥物方案。

6 總結與展望

Hcy不僅是心腦血管病的獨立危險因素，而且還通過多種方式和途徑參與其他系統疾病的發生和發展過程。可見，增強控制Hcy水平的意識，對提高全民生活質量具有重要意義。建議將Hcy作為常規檢查項目并做更多的研究，讓Hcy監測在臨床工作中發揮更大的作用，及時發現并控制 HHcy，將不良影響和后果早期扼殺，給患者帶來更多的益處。另外，目前流行病學研究大多為橫斷面研究，尚不能確定Hcy與部分疾病的相關性及其因果關系。因此，綜合考慮環境，營養等因素的大樣本前瞻性研究仍然十分必要，以便為疾病的預防、診斷及治療提供更多的幫助。

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