口服非布司他片致血糖升高不良反應1例并合理用藥分析

慕佳冶，于 倩，李 忻

(吉林大學中日聯誼醫院 藥學部，吉林 長春130033)

近年來,痛風和高尿酸血癥的患病率在我國飆升[1-3],且日趨年輕化,主要集中于男性群體。降低血清尿酸和維持血清尿酸<357 μmol/L是治療痛風基本目標[4],預防痛風的發生和復發，首先要阻斷血液中尿酸鹽以晶體沉淀的形式析出,如長期控制血尿酸<300 μmol/L，會使痛風石逐漸吸收,有效減少關節損傷和腎損害[5]。積極干預治療,對于預防痛風有著積極的臨床意義[6]。非布司他于2009年2月被美國FDA批準，是近40年來FDA批準的第一個用于治療痛風藥物，屬于黃嘌呤氧化酶抑制藥[7-8]。

1 臨床資料

患者男，52歲，2016年5月27日出現雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關節腫脹，右手中指指間關節、腕關節、雙肘關節腫脹，左胸鎖骨關節腫脹，壓痛(+)，疼痛導致活動受限。大量飲水，臥床靜養16天后，于2016年6月12日因“痛風急性發作”到我院門診力求系統診治。既往病史與用藥史：緣于15年前，無明顯誘因出現雙足第一跖趾脹痛，伴局部皮溫增高，輕度活動障礙，約2-3天后可自行緩解。此后10余年上述癥狀每年會發作1-2次，近1-2年雙踝關節、足跟部、雙膝關節、右手中指指間關節、雙手腕關節、雙肘關節，左胸鎖關節相繼出現腫痛，偶爾伴發熱，體溫達37℃，靜養1-2周后可自行緩解，醫院診斷為痛風性關節炎。15年間痛風時常發生，通常1-2周左右癥狀減輕。既往口服過秋水仙堿后，因出現嚴重皮疹，再未進行系統藥物治療。查體：雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關節存在疼痛、腫脹，活動受限，拄雙拐可下地行走。門診血常規檢查：空腹靜脈血糖6.07 mmol·L-1，尿葡萄糖陰性，白細胞12.30×109/L，紅細胞5.86×1012/L，血紅蛋白150.8 g·L-1，中性粒細胞9.27×109/L。魏氏血沉第一小時：52毫米。C-反應蛋白：30.30 mg·L-1。免疫球蛋白+補體：補體C3：1.79 g·L-1。患者白細胞、血沉、C-反應蛋白異常增高，考慮為痛風性關節炎持續急性期，建議積極治療原發病。肝功：丙氨酸氨基轉換酶71.03 IU·L-1，堿性磷酸酶177.30 IU·L-1，γ-谷氨酰基轉換酶202.60 IU·L-1，谷氨酸脫氫酶12.33 IU·L-1。腎功：尿素5.37 mmol·L-1，肌酐97.88 μmol·L-1，尿酸359.99 μmol·L-1，胱抑素C 0.86 mg·L-1。腎功提示尿酸增高，考慮為原發病較重且急性發作期。雙足跖趾關節彩超：雙MTP1跖骨頭軟骨表面“雙軌征”；雙MTP1跖骨頭骨侵蝕伴“痛風石”。 雙踝關節彩超：右踝關節形態欠正常，右腳踝關節處不均質回聲“痛風石”，左脛距關節滑膜增生；雙膝關節彩超：右髕骨上緣，雙股骨內外側髁骨贅形成，雙膝髕上囊積液伴滑膜增生，雙膝退變，雙膝關節內側積液。胸鎖關節彩超：雙胸鎖關節骨皮質毛糙，左胸鎖關節滑膜炎。以雙跖骨、肘關節、踝關節彩超均支持“痛風石”。根據2015年ACR/EULAR痛風分類標準[1]，患者滿足以下：①累及第一跖趾關節的單關節炎或寡關節炎 2分；②受累關節面發紅，受累關節觸痛或壓痛，難以行走或關節活動受限 3分；③反復典型發作 2分；④痛風石 4分；⑤血尿酸≥100 mg·dL-14分；⑥有影像學證據表明尿酸鹽沉積，超聲表現雙邊征，痛風關節損害的影像學表現，X線顯示骨侵蝕 4分；共19分。可明確痛風、痛風性關節炎診斷，結合病史、體征及輔助檢查，考慮為痛風性關節炎持續急性發作期，暫給予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)抗炎鎮痛，碳酸氫鈉片(0.5 g 口服 3/日)堿化尿液。口服1天后，疼痛減輕，可以入睡，2天后可以獨立緩慢行走，5天后停用依托考昔片，隨后3天痛風加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)到13天，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)到16天。雙足第一跖趾、足跟部、腳踝、雙膝關節腫脹消失。停藥5天繼續服用依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2個療程。因臥床和飲食等原因體重由臥床前101 kg降至90 kg，在藥物治療期間體重在92-89 kg左右波動。因治療飲水量增加，排尿量增加而未引起注意。2016年7月19日健康體檢：尿葡萄糖2+，因各種原因未進行空腹血糖檢查。7月26日-8月25日因出現消渴癥狀，大量飲水且體重明顯減輕(85 kg左右)，用血糖儀檢查空腹血糖：19.82 mmol·L-1。9月12日用血糖儀檢查空腹血糖：5.82 mmol·L-1。未經其他治療，停藥觀察3個月后血糖正常。

2 討論

本病例中，該患者此前未使用抗痛風藥物系統診治，僅通過大量飲水、臥床休養來緩解痛風性關節炎的癥狀，但此次發病較為嚴重，靜養3周后仍沒有緩解，到我院門診就醫，給予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)抗炎鎮痛，碳酸氫鈉片(0.5 g口服 3/日)堿化尿液。口服1天后，疼痛減輕，可以入睡，2天后可以獨立緩慢行走，療效非常明顯，患者服用依托考昔片5天后，自行停用依托考昔片，隨后3天痛風加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)疼痛緩解，應用5天后，再次停藥，沒有感到其他不適。停藥5天繼續服用依托考昔片(60 mg 餐時服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2個療程。

非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制藥，說明書明確標明用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦治療無癥狀的高尿酸血癥[9]。在我院應用的143例中有53例為無癥狀的高尿酸血癥患者，其高尿酸血癥可能與骨骼肌發育異常、合并冠心病及腫瘤性疾病等因素有關，而非痛風患者高尿酸血癥，所以不推薦使用非布司他。

我們查閱了藥品說明書和相關資料，藥品說明書不良反應中標明，在代謝及營養方面偶見不良反應有高血糖。以非布司他為主題詞在中國知網繼續文獻檢索，報告藥品不良反應的文獻有3篇，非布司他常見的不良反應包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心及皮疹等[10]，心血管系統不良反應[11]，重型多形紅斑型藥疹[12]，非布司他引起藥疹1例[13]。對于非布司他引起血糖升高的不良反應未見報道，分析其原因可能為藥源性高血糖。藥物引起的高血糖是指藥物治療與血糖無關的疾病時,導致胰島β細胞分泌胰島素的功能障礙,胰島素分泌絕對或相對不足、靶細胞對胰島素的敏感性降低,糖、蛋白質和脂肪代謝紊亂,而引起血糖升高,尿糖陽性等癥狀。通常藥物停藥后,血糖可以恢復正常或明顯改善[14,15]。

參考文獻：

[1]Zhang W,Doherty M,Bardin T,et al.EULAR evidence based recommendations for gout.Part Ⅱ:Management.Report of a task force of the EULAR standing committee for international clincal studies including therapeutics (ESCICSIT) [J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1312.

[2]沈 赟，金 星，陶 沙，等．不同劑量非布司他與別嘌呤醇對高尿酸血癥伴痛風患者可溶性細胞間黏附分子1影響的對比觀察[J]．中國全科醫學，2014，17(14):1665.

[3]吳建波，何永鋒，李 勇，等．非布司他治療痛風52例分析[J]．人民軍醫．2014(9):1015.

[4]Li Yu J,Clayburne G,Sieck M,et al.Treatment of chronic gout.Can we determine when urate stores are depleted enough to prevent at tacks of gout[J].J Rheumatol,2001,28(3):577.

[5]鄺樹均．痛風性關節炎106例誤診66例分析[J]．人民軍醫，2011，54(6):514.

[6]蔣蘭蘭，金 星，沈 赟，等．非布司他治療痛風伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性[J]．實用醫學雜志，2014，20(17):2827.

[7]林果為．實用內科學[M]．14版．北京:人民衛生出版社，2013:2669-2670．

[8]韓 鳳．非布司他治療痛風伴高尿酸血癥的臨床效果[J]．中國當代醫藥，2015，22(33):81.

[9]韓 瑩，朱 翊，傅得興．非布司他治療高尿酸血癥伴痛風的藥理與臨床評價[J]．中國新藥與臨床雜志，2010，29(8):635.

[10]萬志紅．非布司他治療痛風及高尿酸血癥的療效及不良反應觀察[J]．中國實用醫藥，2016(1):112.

[11]楊雪薛，愉 鄒，鄒和建．非布司他臨床應用及不良反應[J]．藥物不良反應雜志，2014，16(3):168.

[12]姚 沖，曹恒斌，黃馥菡，等．非布司他致重癥多形紅斑型藥疹1例[J]．藥物流行病學雜志， 2015，24(6):344．

[13]袁立燕，李朝霞，彭 楊，等．非布司他引起藥疹1例[J]．皮膚性病診療學雜志，2016，23(2):114.

[14]霍麗麗，鄧 微．藥源性高血糖[J]．藥物與臨床，2014，11(11):13.

[15]裴振峨，張京航，張 俊．藥源性糖尿病[J]．臨床藥物治療雜志，2006，4(2):60.