非酒精性脂肪性肝病的藥物治療新進展

馬士芬 黑利娟 徐俊榮（通訊作者）

（1延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陜西 延安 716000）（2西安市第三醫(yī)院 陜西 西安 710000）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是我國最常見的慢性肝臟疾病之一，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。治療上，生活方式改善是主要的治療手段，但在疾病晚期階段療效有限，藥物治療就顯得尤為重要。治療NAFLD的藥物，主要針對它的發(fā)病機制進行研究的，如二次打擊學(xué)說與腸道菌群失調(diào)[1]。常見的是改善代謝過程；細胞氧化應(yīng)激與炎癥及纖維化；調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等途徑。本文將針對以上途徑的最新藥物進展進行綜述。

1.改善代謝過程的藥物

糖脂代謝紊亂引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過量沉積是NAFLD形成的第一次打擊。改善糖脂代謝則可以延緩疾病的發(fā)展，常見的藥物類型有胰島素增敏劑和調(diào)脂藥，由于這些藥物療效有限，并且存在一定的副作用從而限制了它們在臨床的使用[2]。不斷有新的藥物被研發(fā)，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物、法尼醇X受體（FXR）的激動劑、脂肪酸-膽酸偶合物。

利拉魯肽作為長效GLP-1類似物，具有增強胰島素分泌、抑制食欲中樞、延緩胃排空的作用。Armstrong[3]等對利拉魯肽治療超重和非糖尿病非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者療效進行檢測，發(fā)現(xiàn)實驗組體重和血糖水平得到良好的控制，同時39%的患者肝臟脂肪變性和氣球樣變顯著改善，沒有加重肝纖維化，但小葉炎癥和NAFLD的活動度評分（NAS）沒有明顯變化。Eguchi[4]等給予NASH患者利拉魯肽治療96周，治療前后均進行活檢，結(jié)果顯示小葉炎癥、NAS和纖維化有改善。利拉魯肽具有良好耐受性，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀。

FXR是膽汁酸的核受體，在糖脂代謝和調(diào)節(jié)胰島素敏感性中起著重要作用。動物模型中，F(xiàn)XR的選擇性激動劑-OCA已被證明可以減少肝臟脂肪和纖維化[5]。Mudaliar[6]等研究了OCA對胰島素敏感性的影響。受試者接受不同劑量的OCA或安慰劑治療6周。OCA組不僅增加了胰島素敏感性，也顯著降低了谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶水平。Neuschwandertetri[7]等研究中，NASH的患者給予OCA或安慰劑治療72周，OCA組脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變和纖維化顯著改善，治療過程中出現(xiàn)最常見的不良反應(yīng)是瘙癢，OCA組和安慰劑組的發(fā)生率分別為23%和6%。當前的研究證明了OCA的有效性，但其安全性仍需進一步評估。

Aramchol[8]是膽酸通過酰胺鍵與花生酸相連而成的新型化合物，在飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型中，它抑制了硬脂酰輔酶A的脫飽和酶1（SCD1）的活性，改善了肝臟脂肪變性。在Safadi試驗中，NAFLD患者分別接受每日100mg與300mg兩種劑量的Aramchol或安慰劑治療12周，高劑量的Aramchol有效減少了肝臟脂肪含量。

2.抗細胞氧化應(yīng)激與炎癥及纖維化

NAFLD發(fā)病的第二次打擊是在首次打擊的基礎(chǔ)上，由活性氧誘導(dǎo)的發(fā)生在肝臟實質(zhì)細胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)和纖維化。抗氧化應(yīng)激、炎癥及抗纖維化則被認為可以延緩肝臟疾病的進展，進而減少相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。相關(guān)藥物[9]有Cenicriviroc、Emricasan、Cysteamine。

c-c趨化因子配體2型和5型（CCL2-CCL5）是參與肝臟炎癥細胞活化和遷移及纖維化發(fā)展的一種炎性細胞因子，并在NASH中高表達。Cenicriviroc，CCL2-CCL5受體拮抗劑，在肝纖維化的動物模型中顯示了良好的抗炎和抗纖維化作用。一項2期臨床實驗正在進行，對肝纖維化的NASH患者使用150mg/日cenicriviroc，為期2年的治療，與安慰劑對比，觀察它對肝纖維化的治療效果。在第1年時，隨機抽取了289名參與者，發(fā)現(xiàn)治療組中的患者至少有一個階段的纖維化改善，脂肪性肝炎無進一步發(fā)展。NASH的發(fā)生不僅有炎性細胞因子的參與，還會激活半胱氨酸蛋白酶，促進細胞凋亡和肝臟損傷。Emricasan是一種口服的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)它可以改善肝細胞炎癥和纖維化，但是對肝臟脂肪變性和代謝綜合征的特點沒有任何效果。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，非硬化性NAFLD患者口服emricasan28天，肝酶和細胞角蛋白18片段顯著降低。由此可見Cenicriviroc、Emricasan對于治療NAFLD還是有一定研究意義的，但仍需大樣本的研究來證實它的療效。

Cysteamine是一種具有清除活性氧作用的氨基硫醇，ALT增高的兒童治療24周后，ALT、AST水平改善。一項多中心研究，將兒童按體重進行分組，給予不同的劑量的Cysteamine進行治療，結(jié)果顯示ALT和小葉炎癥顯著減輕，而組織學(xué)指標或NAS無顯著差異。雖然總體看來未顯示對組織學(xué)的改善作用，但事后對于體重＜65kg的兒童進行的一項分析顯示，治療組中50%的患者達到了組織學(xué)改善，而安慰劑組為13%。

3.調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

研究表明，NAFLD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，故認為改變腸道菌群的分布，調(diào)節(jié)代謝物的產(chǎn)生，抑制細菌及其代謝物向肝臟的移位，對NAFLD都是有益的[1]。目前研究的藥物有益生菌和IMM-124e[9]，益生菌[10]已被廣泛研究證明可以有效地調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡、保護腸道黏膜屏障、發(fā)揮多種抗炎作用，但長期的療效和安全性仍需進一步研究。IMM-124e是脂多糖免疫的奶牛牛乳提取物，富含抗脂多糖的IgG抗體。在一項小規(guī)模的實驗中顯示，IMM-124e可以改善胰島素敏感性，控制血糖和肝酶活性。

綜上所述，NAFLD治療中，這些針對不同路徑研究出的藥物，一些可能在不久的將來會被批準應(yīng)用于臨床，另外一些藥物正在進行2期臨床試驗，預(yù)計前景良好，但是否能最終達到理想的治療效果仍待進一步的研究證實。

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[2]Chitturi S, Wong V W, Chan W, et al. The Asia-Pacific Working Party on Nonalcoholic Fatty Liver Disease Guidelines 2017 Part 2： Management and special groups[J].J Gastroenterol Hepatol, 2017.

[3]Armstrong M J, Gaunt P, Aithal G P, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis： a multicentre, double-blind, randomised,placebo-controlled phase 2 study[J].Lancet,2016,387(10019)：679。

[4]Eguchi Y, Kitajima Y, Hyogo H, et al. Pilot study of liraglutide effects in non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with glucose intolerance in Japanese patients[J].Hepatology Research, 2015,45(3)：269.

[5]Hameed B, Terrault N. Emerging Therapies for Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].Clinics in Liver Disease, 2016,20(2)：365.

[6]Mudaliar S, Henry R R, Sanyal A J, et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease.[J]. Gastroenterology, 2013, 145(3)：574.

[7]Neuschwandertetri B A, Loomba R, Sanyal A J, et al.Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT)：a multicentre, randomised,placebo-controlled trial[J].Lancet,2015, 385(9972)：956.

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[10]陳默,王滿才,倪睿,等.益生菌在非酒精性脂肪肝治療中的作用[J].中華肝臟病雜志,2017,25(1)：77-80.