半乳糖凝集素與皮膚病研究進展

程 慶 王曉華 呂 萍 楊 斌

半乳糖凝集素(galectin)家族是一類與含β-半乳糖苷殘基的多聚糖具有很高親和力的內源性凝集素家族，屬于凝集素家族中的動物凝集素，迄今為止，已發現15個家族成員，它們均具有高度保守的糖識別結構域(carbohydrate recognition domain)。半乳糖凝集素可表達于細胞質、細胞核、細胞膜或細胞外基質[1]，可參與細胞的生長分化、細胞間的黏附、細胞信號轉導及細胞凋亡等多種細胞活動[2,3]。研究表明，半乳糖凝集素在上皮細胞和免疫細胞上大量表達，包括角質形成細胞、黑色素細胞、樹突細胞、巨噬細胞和T細胞[4]。因半乳糖凝集素家族成員眾多，且分布差異，故在不同疾病進程中的表達及影響不同。本文將近年來半乳糖凝集素-1，-3，-7，-9，-12與皮膚病研究的進展情況作一綜述。

1 半乳糖凝集素-1(Gal-1)

Gal-1可表達于人體皮膚的角質形成細胞、朗格漢斯細胞和成纖維細胞，并豐富存在于真皮處的細胞外基質[4]，在黑素瘤、創面愈合、銀屑病、硬皮病方面均有研究報道。

Gal-1通過與T細胞表面分子CD45結合，轉導細胞凋亡信號，發揮免疫抑制作用，影響腫瘤發展和愈后[3]。Yazawa等發現，Gal-1豐富表達于結構不良痣、原位和侵襲性黑素瘤，影響黑素瘤細胞的遷移。免疫細胞及內皮細胞上Gal-1與其配基結合，阻礙抗腫瘤免疫反應并促進血管生成，可能促進黑素瘤發展[5]。

Gal-1是創面修復的關鍵調節器，可能用于病理或不完全愈合的治療。研究表明，Gal-1誘導肌成纖維細胞的活化、遷移，并通過neuropilin-1/Smad3信號通路上調NADPH氧化酶4的表達，觸發細胞內活性氧生成，誘導肌成纖維細胞增殖，進而分泌生長因子和趨化因子，為細胞外基質產生新的基質和蛋白，在創面愈合中發揮關鍵作用[6]。實驗證實，Gal-1皮下注射到傷口區域可加速一般創傷和鏈脲霉素STZ誘導的糖尿病的病理創傷的愈合[6]；在豬皮傷口愈合模型中，真皮中Gal-1的表達明顯上調，且在表皮中表達；采用Gal-1作為培養基質，可減少體外劃痕實驗中角質形成細胞的遷移率[7]。

銀屑病是免疫細胞介導的慢性炎癥性、增生性皮膚病，角質形成細胞與免疫細胞功能異常在銀屑病的發生發展中具有關鍵作用。Lacina等發現跟正常對照相比，銀屑病皮損上皮中無Gal-1糖配基的表達[8]。在銀屑病患者皮膚中Gal-1 mRNA與蛋白表達降低，且與IL-17負相關、IL-10正相關，同時皮膚朗格漢斯細胞、真皮的樹突狀細胞以及外周血CD11c+DCs中Gal-1的表達減少，且后者與銀屑病面積和嚴重指數(PASI)評分負相關。將銀屑病患者的人單核細胞來源的樹突狀細胞與自體T細胞共培養，加入Gal-1可減弱Th1反應。該研究結果表明，銀屑病患者體內Gal-1下調將加重Th1/Th17反應[9]。

此外，血清中Gal-1的水平與硬皮病患者凹陷性疤痕/潰瘍的發生相關。Yanaba等發現，血清中Gal-1水平降低的硬皮病患者的凹陷性疤痕/潰瘍發生率高于Gal-1水平正常的硬皮病患者。同時，出現凹陷性疤痕/潰瘍發熱硬皮病患者血清中Gal-1的水平顯著低于無凹陷性疤痕/潰瘍的患者[10]。

2 Gal-3

Gal-3主要表達在炎癥細胞和上皮細胞，在皮膚中分布廣泛，可表達于皮膚樹突細胞、巨噬細胞、T細胞、角質形成細胞、肥大細胞、毛囊、皮脂腺和汗腺，黑色素細胞和成纖維細胞[4]，可參與黑素瘤、皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌等皮膚腫瘤、創面愈合、銀屑病及系統性紅斑狼瘡的發病過程。

Gal-3與黑素瘤細胞的轉移性密切相關。與良性痣相比，淺表層原位黑素瘤皮膚中Gal-3表達增多；與淺表層原位黑素瘤相比，浸潤較深或侵襲性黑素瘤皮膚中Gal-3表達減少[11]。若沉默侵襲性黑素瘤細胞中Gal-3的表達，轉錄因子NFAT1蛋白表達降低，促癌基因Autotaxin表達減少、活性降低，腫瘤的生長和轉移減少[12]。此外，Gal-3在皮膚鱗狀細胞癌和基底細胞癌的核內表達低于正常表皮，且細胞質內Gal-3的免疫活性顯著高于細胞核內。在皮膚鱗狀細胞癌細胞質內，Gal-3的免疫活性與腫瘤大小正相關，提示細胞質內Gal-3表達可能是導致皮膚鱗狀細胞癌惡化的因素之一[13]。

Gal-3可通過影響角質形成細胞的增殖、遷移和皮膚創面再上皮化，參與創面愈合過程。Gal-3在外切傷口皮膚中表達上調，在傷口附近的非損傷皮膚處的免疫活性下降[14]。通過研究Gal-3缺失的小鼠及其分離獲得的細胞，Liu等發現表皮生長因子刺激后，胞質中的Gal-3可能通過與其結合偶聯蛋白Alix相互作用，控制表皮生長因子受體在細胞內的運輸及細胞表面的表達，發揮促進細胞遷徙功能[15]。此外，Gal-3影響表皮細胞增殖，Jiang等發現在表皮增生的良性與惡性皮膚疾病中Gal-3的表達都顯著低于正常[16]。

Gal-3可能通過影響內皮活化過程，參與銀屑病的發生發展。與正常對照相比，銀屑病皮損上皮中無Gal-3表達；但真皮毛細血管內皮細胞Gal-3/Gal-3活性糖配基大量表達，標志著內皮活化，而內皮活化在銀屑病炎癥細胞的遷移及毛細血管網絡重組中發揮重要作用[8]。

系統性紅斑狼瘡常伴有自身抗體，尤其是非器官特異性自身抗體。Shi等發現系統性紅斑狼瘡患者中，78%的出現皮膚病變的患者的血清與皮膚酸性核糖體蛋白P0(RPLP0)和/或Gal-3呈現抗體反應，明顯高于無皮膚病變的患者比例，且患者體內抗Gal-3抗體水平明顯高于健康對照組，并隨著皮膚恢復下降。將純化的血清抗RPLP0和抗Gal-3抗體皮內注射后，可誘導狼瘡樣組織學變化。由此推斷，Gal-3異常可能誘發系統性紅斑狼瘡皮損的發生[17]。

本文利用Airpak軟件模擬了辦公室內的氣流組織和熱舒適性，并與空調實際運行狀態下辦公室內各測點的數據進行對比和分析，得出以下結論：

3 Gal-7

相對于其他半乳糖凝集素，Gal-7具有較高的組織特異性，皮膚中主要表達于復層扁平上皮[1,4]，調節角質形成細胞的凋亡、增殖和遷移，在皮膚屏障功能受損的疾病，如特應性皮炎、皮膚淀粉樣變中可能發揮重要作用。

Gal-7可以調節皮膚修復中角質形成細胞的凋亡、增殖和遷移。Gendronneau等發現，Gal-7敲除小鼠的表皮細胞，在UVB照射后凋亡反應觸發提前、持續時間延長；因Gal-7缺失導致細胞遷移缺陷，使創面愈合處的表皮細胞的再生潛力下降；且UVB照射及外傷刺激下，Gal-7敲除小鼠表現出強烈的應激增殖反應[18]。在細胞水平上敲除Gal-7，可減少JNK1的泛素化和降解，上調JNK1蛋白水平，從而上調miRNA-203表達，降低p63水平，導致角質形成細胞分化減少、增殖增加[19]。

皮膚屏障功能受損后，角質形成細胞中Gal-7表達上調。特應性皮炎患者皮膚角質層Gal-7的水平高于正常對照，其胸部和頸部皮膚角質層中Gal-7的含量與皮損嚴重程度顯著相關，推測皮膚角質層中Gal-7的含量可用于評價干燥皮膚狀態下皮膚的屏障功能[20]。此外，有研究表明，Gal-7是皮膚淀粉樣變皮損中淀粉樣物質的組成成分，可能是原發性和繼發性皮膚淀粉樣變的淀粉樣蛋白來源之一[21]。

4 Gal-9

Gal-9大量表達于正常免疫系統，包括脾、胸腺、淋巴結和外周血白細胞[4]，作為嗜酸粒細胞的趨化因子，可負向調節Th1/Th17細胞，導致T細胞平衡向Th2細胞極化，影響炎癥性疾病的進程，可能參與病理特征為T細胞功能異常的特應性皮炎、硬皮病、白癜風、銀屑病的發病。

特應性皮炎的發病機理與Th2細胞、肥大細胞活化有關，研究表明，特應性皮炎患者血清中Gal-9水平異常升高，且與疾病嚴重程度相關，此外Gal-9在特應性皮炎皮損的表皮角質形成細胞與肥大細胞中均有表達[22]。

白癜風是一種色素缺失病，表皮基底層的色素細胞受到免疫細胞介導的選擇性破壞。在活動期泛發白癜風患者體內，Gal-9 mRNA水平在外周血、皮損處及皮損周圍皮膚處均表達上調，Gal-9可能通過與T細胞上的黏蛋白域分子TIMs相互作用，參與色素細胞的功能受損[24]。

銀屑病皮損處真皮成纖維細胞中Gal-9的表達水平也異常增高。細胞實驗發現，干擾素γ可誘導真皮成纖細胞表達Gal-9，但劑量依賴性抑制表皮角質形成細胞中Gal-9的表達，推測干擾素γ可通過Gal-9介導嗜酸粒細胞進入真皮，并黏附于成纖維細胞，促進真皮炎癥細胞的浸潤，加重銀屑病患者體內的炎癥反應[25]。

5 Gal-12

Gal-12可表達于皮膚的基底皮脂腺細胞，主要參與皮脂腺細胞的增殖、分化和脂質合成[4]。此外，Gal-12可調節脂肪分解、全身肥胖和體內血糖平衡，促進胰島素抵抗的發生，故可能作為易于合并糖、脂代謝疾病的皮膚病的研究靶標。

人頭皮的皮脂腺基底層細胞的細胞核內表達Gal-12，在永生化皮脂腺細胞系SZ95細胞內同樣檢測到Gal-12[26]。進一步研究發現，Gal-12可調節PPARγ的轉錄活性，改變其靶基因ACS2、dgat1和COX-2的表達，影響脂肪酸活化、膽固醇和甘油三脂的生物合成，故敲除的Gal-12可降低皮脂腺大小、增殖和脂質合成[27]，Gal-12對皮脂腺功能的調節作用，可能開發為皮脂腺功能障礙型皮膚疾病的治療靶標。

此外，因Gal-12可作為一種固有的脂肪分解負調節因子，調節脂肪分解，全身肥胖和體內血糖平衡。Yang等發現，Gal-12主要定位于脂滴，通過作用于上游的磷酸二酯酶活性控制cAMP水平，調節脂蛋白激酶的信號，敲除Gal-12可減少肥胖，減輕肥胖相關的糖不耐受與胰島素抵抗[28]。Wan等發現采用Gal-12敲除的巨噬細胞培養上清處理的脂肪細胞表現出更高的胰島素敏感性，推斷Gal-12負向調節巨噬細胞M2型極化的過程，從而增強炎癥反應，導致脂肪細胞的胰島素敏感性降低[29]。

6 結語

綜上所述，不同的半乳糖凝集素在皮膚中的表達不同，在皮膚病發生發展過程中扮演的角色也不一樣。Gal-1與Gal-3的分布廣泛，參與調節皮膚腫瘤、創面愈合、銀屑病等多種疾病的發生發展過程。Gal-7在皮膚中主要表達于復層扁平上皮，影響皮膚屏障功能。Gal-9大量表達于免疫系統，可能參與病理特征為T細胞功能異常的疾病進程。皮膚中Gal-12主要表達于皮脂腺細胞，主要參與皮脂腺細胞的增殖、分化和脂質合成。正因半乳糖凝集素種類較多，分布廣泛，參與多種細胞活動，故成為近年來的研究熱點，有望作為疾病發展和預后的生物標記物，但其影響疾病發病過程的機理尚未充分探究，而闡明上述過程對進一步解釋疾病的發病機理，開發新的治療靶點具有重大意義。