白癜風細胞免疫學發病機制研究進展

張 倩 堅 哲 劉 玲 李 凱

白癜風是一種常見的由表皮黑素細胞破壞導致的色素脫失性疾病[1]。以往研究表明，遺傳易感、自身免疫、氧化應激等多種因素協同作用導致其發病[2-5]。由于其發病機制復雜，缺乏針對該疾病關鍵環節進行特異干預和阻斷，治療極為困難。近年來，越來越多的研究聚焦于自身免疫所介導的黑素細胞破壞，取得了一系列進展。本文就白癜風的細胞免疫發病機制研究進展進行綜述。

1 黑素細胞特異性T細胞

白癜風的組織病理結果示：皮損及皮損周表皮基底層黑素細胞減少或消失，其下方真皮淺層可見淋巴細胞浸潤。進一步確定浸潤的淋巴細胞以CD8+T細胞為主，少量為CD4+T細胞，且患者CD4+/CD8+T細胞比率較正常皮膚明顯降低，表明該浸潤是以Th1細胞為主的浸潤模式[6]。體內外研究證實白癜風黑素細胞損傷是由皮損浸潤的黑素細胞特異性CD8+T細胞介導毒性殺傷作用所致[7,8]。

趨化因子是調控人體免疫細胞、組織、器官特異性遷移的關鍵信號源，可與其受體結合，共同趨化和激活靶細胞，參與細胞遷移；具有調節造血、參與固有及適應性免疫應答、促進腫瘤轉移等作用。Th1細胞表面表達CCR5、CXCR3等趨化因子受體，介導Th1型免疫細胞組織定向遷移。2010年美國弗吉尼亞大學醫學院白癜風研究團隊在過繼轉移黑素細胞特異性CD8+T細胞誘導的白癜風小鼠模型，發現敲除CXCR3顯著改善白癜風表型，證實白癜風黑素細胞特異性CD8+T皮膚遷移依賴趨化因子受體CXCR3[8]。2012年，美國麻省大學醫學院Harris團隊通過構建表皮具有黑素細胞的小鼠模型，并在此基礎上過繼轉移黑素細胞特異性CD8+T細胞，得到了表型與人類白癜風幾乎一致的小鼠，發現抗體阻斷IFN-γ顯著抑制白癜風表型及CD8+T細胞皮膚遷移[9]。然而，由于IFN-γ具有清除病原體維持機體穩態這一重要功能，并不適合作為白癜風靶向治療靶點。值得注意的是，IFN-γ是CXCR3的配體即趨化因子CXCL9、10、11表達的重要誘導因子，提示IFN-γ下游的趨化信號可能成為白癜風靶向治療潛在靶點。該研究團隊再次利用其白癜風小鼠模型證實了靶向“IFN-γ-CXCL10-CXCR3”趨化信號軸顯著阻斷CD8+T細胞皮膚遷移，抑制白癜風發展并復色[10]。

辛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制劑，可通過甲羥戊酸途徑抑制膽固醇的生物合成，是FDA批準治療高膽固醇血癥藥物。2004年有個案報道予以高劑量辛伐他汀(80 mg)治療高膽固醇血癥患者，患者白癜風皮損顯著復色[11]。研究證實，辛伐他汀通過抑制IFNr-STAT1通路調控下游基因表達，具有重要的抗炎作用。基于此，該研究團隊推測，辛伐他汀可能通過抑制IFN-γ-STAT1-CXCL10-CXCR3趨化信號治療白癜風。通過在體研究證實，辛伐他汀可直接抑制黑素細胞特異性CD8+T細胞增殖、皮膚遷移及效應因子IFN-γ分泌，具有顯著的白癜風治療作用[12]。以上研究進展強烈提示靶向抑制黑素細胞特異性CD8+T細胞皮膚遷移信號，是白癜風治療的新策略。

2 調節性T細胞

調節性T細胞(Tregs)作為維持免疫穩態的關鍵調控者，其數目和(或)功能異常均可打亂機體免疫平衡，導致多種自身免疫性疾病的發生，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、斑禿等。

Treg細胞功能喪失與白癜風的發病相關，這一概念最早來源于黑素瘤免疫治療研究中，研究者發現在小鼠黑素瘤模型中去除Treg細胞，不僅可引發黑素瘤細胞特異性細胞毒性T細胞的活化，進而殺傷黑素瘤細胞，而且產生白癜風樣的“副作用”[13]，初步認識到Treg細胞可能參與白癜風的發生。隨后較多臨床研究發現，在白癜風發病早期或進展期白癜風患者外周血中Treg細胞比率顯著低于正常對照，皮損周邊Treg細胞比率也明顯降低[14]。但也有部分研究表明白癜風患者外周血及皮損周Treg細胞比率未見明顯改變，甚至比例增高[15,16]。這可能由于不同的研究小組納入的患者臨床分期和疾病進展情況存在差異，因此結論也不盡相同。遺傳學研究發現，Foxp3、IL-10、TGF-β、CTLA-4等調控Treg細胞的關鍵基因的多態性顯著增加白癜風發病風險[17-20]，提示Treg細胞功能異常參與白癜風發病。有學者通過Treg細胞與效應細胞共培養方式，發現白癜風患者Treg細胞抑制功能相關的分子如Foxp3、TGF-β1、IL-10等的表達均降低，導致Treg抑制功能減弱，可能是導致白癜風發生及進展的原因[21]。

越來越多的證據表明Treg細胞參與白癜風發病，因此有不少學者開始嘗試靶向調控Treg細胞數目和(或)功能是來治療白癜風。Chatterjee等[15]發現，過繼轉移Treg細胞可使白癜風小鼠模型脫色的毛發復色，提示Treg細胞在阻止白癜風發展中具重要作用。研究發現白癜風患者皮損處募集Treg細胞至皮損局部的趨化因子CCL22的表達明顯降低，Eby等[22]在白癜風小鼠模型中給予CCL22基因治療可增加Treg細胞向皮膚遷移，抑制CD8+T細胞介導的的黑素細胞殺傷效應。此外，Chatterjee等[15]發現雷帕霉素通過誘導h3TA2白癜風小鼠Treg細胞擴增，促進小鼠毛發及白斑復色，黑素細胞再生。以上研究均證實靶向調控Treg細胞數目，誘導Treg細胞皮膚遷移并促進其增值分化，可有效減少CD8+T細胞介導的黑素細胞殺傷效應，起到治療白癜風的作用。

3 Th17細胞

輔助性T細胞17(T helper cell 17, Th17)是一種新發現的能夠分泌白介素17(IL-17)的T細胞亞群，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要的意義。IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應。靶向細胞因子IL-17治療可有效阻斷RA、MS等的疾病進展。

免疫組化發現，相較于正常人皮膚，白癜風患者皮損Th17細胞數量增多[23]；白癜風患者外周循環中Th17細胞數目增多，且血清中IL-17水平升高與白癜風的發病時間、程度及活動性密切相關[24]；研究發現白癜風小鼠模型中Th17細胞比例增高，抗原特異性TCR刺激后可引起IL-17A分泌增多[25]；此外，UVB照射可明顯減少IL-17的分泌[26]，提示靶向Th17細胞及其相關細胞因子可有效改善白癜風皮損。

4 DC細胞

DC細胞是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞，能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，有效激活初始型T細胞，處于啟動、調控、并維持免疫應答的中心環節。白癜風患者皮損周及外周循環中CD11b+CD11c+DC細胞均明顯增高，可增強抗原提呈激活適應性免疫，參與白癜風發病[27]。

誘導型熱休克蛋白70(HSP70i)是生物體細胞在壓力誘導下合成的一組具有高度保守性的蛋白質，可激活DC的活化，增強抗原提呈。Mosenson等[28]研究發現HSP70i可顯著誘導白癜風小鼠色素脫失；而突變型HSP70i可通過阻斷DC細胞的活化與遷移起到治療白癜風的作用；并進一步發現相較于正常人黑素細胞，白癜風來源的黑素細胞在應激狀態釋放出更多的HSP70i，而白癜風患者皮損處同樣發現存在大量的HSP70i，且主要定位于黑素小體[29]，這表明應激狀態下黑素細胞產生大量的HSP70i，通過活化DC增強抗原提呈，進而誘導過度免疫活化。上述研究均支持DC細胞在白癜風發病中發揮重要作用，同時提示靶向HSP70i阻斷DC的抗原提呈可有效抑制白癜風的進展。

5 結論

目前，白癜風的發病機制尚未完全闡明。現有研究證實，氧化應激條件下，黑素細胞產生大量HSP70i，增強DC抗原提呈作用，一方面通過產生自身抗體破壞黑素細胞，另一方面過度活化淋巴細胞，產生黑素細胞特異性CD8+T細胞介導黑素細胞損傷，并紊亂Treg/Th17細胞的免疫狀態，最終導致皮膚白斑形成。因此，針對白癜風的關鍵免疫發病環節進行特異干預和阻斷，具有極大的治療前景。

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