2例脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型臨床表現(xiàn)及基因分析

高春燕 吳水燕 柏振江 李鶯 董興強(qiáng)（通訊作者）

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 江蘇 蘇州 215003）

脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，多嬰兒期發(fā)病。其主要臨床表現(xiàn)為：四肢肌力低下，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端；生后6周至6個(gè)月突然出現(xiàn)膈肌麻痹并呼吸窘迫、呼吸衰竭。其病理特征改變以脊髓前角a運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性受損為主[1]。SMARD1臨床表現(xiàn)與脊肌萎縮癥臨床表現(xiàn)相似，但發(fā)病機(jī)制不同，且具有起病急、進(jìn)展快，容易導(dǎo)致周圍性呼吸衰竭而危及生命的特點(diǎn)[2]。臨床上極易造成漏診、誤診。本文主要對(duì)兩例SMARD1患兒的臨床表現(xiàn)、基因結(jié)果進(jìn)行分析，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1.資料與方法

1.1 病例1，男，G1P1，足月順產(chǎn)，孕期體檢無異常，出生體重2.8Kg，身長48cm，無缺氧窒息等搶救病史。四月齡時(shí)曾因“支氣管肺炎”住院，住院查體：體重4.7Kg，身長54cm，尚不能抬頭，胸片示：膈膨升，后好轉(zhuǎn)出院。六月齡時(shí)因“氣促一天”入院，查體：HR 150次/分，R 40次/分，BP 82/56mmHg，神志清楚，精神一般，前囟未閉，平軟，大小約0.5×0.5cm，面色蒼，呼吸促，吸氣性三凹征不明顯，氣管左偏，右肺呼吸音低，左肺呼吸音粗，未及干濕啰音。心律齊，心音中，未及雜音。雙上肢肌力4/5級(jí)，下肢肌力3/5級(jí)，跟腱攣縮，末端溫，無花紋。入院時(shí)血?dú)怆娊赓|(zhì)示PCO2∶58mmHg，緊急行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸治療。后脫機(jī)困難，胸外科會(huì)診后行“膈肌折疊術(shù)”，效果不佳，仍無法撤除呼吸機(jī)。期間查肌肉活檢病理示：先天性肌病考慮。后行全外顯子基因檢測明確為SMARD1。持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸對(duì)癥治療一月余，最后因反復(fù)感染、多臟器衰竭而死亡。

病例2，男，G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3100g，apgar評(píng)分不詳，生后無產(chǎn)傷窒息史，母親妊娠期體健。五月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒四肢肌力低，不能抬頭，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肌無力”，予康復(fù)鍛煉，效果不佳。1歲2月齡時(shí)因“腹脹、納差兩天，氣急伴精神萎靡一天”入院，神志清，精神萎，全身皮膚稍蒼白，呼吸淺快，未見明顯吸氣性三凹征，兩肺呼吸音粗，未及干濕啰音，心律齊，心音中，心前區(qū)未及雜音，腹軟，觸之無哭鬧，肝脾肋下未捫及，四肢肌張力低，雙上肢肌力3/5級(jí)，雙下肢肌力1/5級(jí)，近端肌力稍高于遠(yuǎn)端，末梢稍涼，CRT約3s，跟腱痙攣明顯。胸片：右側(cè)膈膨升，兩肺炎癥。入院后予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，抗感染、化痰、營養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療，患兒反復(fù)嘗試脫機(jī)失敗，后行全外顯子基因檢測明確為SMARD1。現(xiàn)1歲7月齡，仍呼吸機(jī)輔助呼吸對(duì)癥支持治療中。

1.2 方法

取得父母雙方同意后簽署知情同意書，抽取患兒及其父母靜脈血2mL，均用EDTA抗凝[3]。送北京精準(zhǔn)基因檢測公司進(jìn)行基因檢測。

2.結(jié)果

兩例患兒均在6月齡內(nèi)出現(xiàn)四肢肌力低下，下肢較上肢嚴(yán)重，遠(yuǎn)端重于近端，伴有跟腱痙攣。兩例均突然出現(xiàn)呼吸衰竭表現(xiàn)；胸片提示膈膨升。

病例1發(fā)現(xiàn)IGHMBP2兩處雜合基因突變（c.688C＞G；c.1737C＞A），通過分析其父母的IGHMBP2基因發(fā)現(xiàn)，c.688C＞G雜合突變來源于母親，且為新發(fā)突變位點(diǎn)，既往無病例報(bào)道；c.1737C＞A來源于父親，為已知致病突變，符合其隱形遺傳病規(guī)律。

病例2樣本在IGHMBP2外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處純合突變：c.1737C＞A（胞嘧啶＞腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變p.F579L（苯丙氨酸＞亮氨酸）。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報(bào)道情況：突變位點(diǎn)c.1737C＞A報(bào)道為致病基因（DM，報(bào)道疾病：Spinal muscular atrophy with respiratory distress 1，26922252）。該樣本在此基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處純合突變，報(bào)道為致病突變。此純合突變分別來自于其父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。

3.討論

本文報(bào)道的兩例患兒孕期及出生時(shí)未發(fā)現(xiàn)異常。病例1首先出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，曾行“膈肌折疊術(shù)”治療，效果不佳，反復(fù)呼吸科住院治療，后行氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管支氣管軟化。五月齡左右逐漸發(fā)現(xiàn)四肢肌力低，六月齡左右再次肺部感染后出現(xiàn)呼吸衰竭。病例2出現(xiàn)四肢肌力低較早，早期呼吸道癥狀不明顯，至1歲2月時(shí)突然出現(xiàn)呼吸衰竭。兩例患兒下肢肌力較上肢肌力低下明顯，遠(yuǎn)端重于近端，且進(jìn)行性加重，后期逐漸出現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)脂肪墊，踝關(guān)節(jié)痙攣表現(xiàn)。兩例患兒入院后行外周血基因檢測，病例1發(fā)現(xiàn)IGHMBP2兩處雜合基因突變（c.688C＞G；c.1737C＞A），病例2一處IGHMBP2（c.1737C＞A）純合基因突變，進(jìn)一步驗(yàn)證患兒父母的IGHMBP2基因，明確父母為該位點(diǎn)的雜合突變攜帶者，兩例患兒SMARD1得以確診。其中c.1737C＞A為已報(bào)道過的致病基因突變；c.688C＞G為新發(fā)現(xiàn)基因突變位點(diǎn)，位于IGHMBP2基因第五外顯子[4-5]。

IGHMBP2基因檢測是目前診斷SMARD 1的準(zhǔn)確可靠的方法。而對(duì)于SMARD 1的治療，目前仍有呼吸機(jī)支持等對(duì)癥治療延長生命為主，干細(xì)胞移植和基因療法被看作是潛在有效的治療方案。