MicroRNA在主動脈夾層形成中的作用

楊坤 張松林 孫來龍

（三峽大學第一臨床醫學院＜宜昌市中心人民醫院胸心外科＞ 湖北 宜昌 443000）

主動脈夾層(aortic dissection，AD)是一種發病急、死亡率高的疾病，隨著現代診斷技術的發展，該病的確診率也在升高，但主動脈夾層在治療上仍然是一個巨大的挑戰。有數據顯示，AD的總體發病率大約在3/100 000左右。眾多研究努力在揭示主動脈夾層的發病機制，大多著重在基因異質性、臨床病理特征和血流動力學這三個方面揭示其病理生理機制。正確認識AD，首先需要明確其病理生理特點，進而研究AD的分子機制。越來越多的研究表明miRNA可能通過控制相關基因的表達影響物質的代謝而導致主動脈夾層的發生。本文將對此做一綜述。

1.主動脈夾層（AD）形成的機制

1.1 主動脈的解剖、組織結構及相關功能

主動脈主要由升主動脈、主動脈弓、降主動脈三部分構成，其解剖特點及獨特的生物機械學功能可以調控左心室后負荷以及冠狀動脈的血流灌注。正常主動脈的內在收縮和彈性回縮特性，可以維持主動脈正常生理形態結構和血流動力學穩態。

1.2 相關物質及信號通路的變化與主動脈病變的關系

1.2.1 MicroRNA與TGF-β1、MMPS的聯系，及其在主動脈夾層病變過程中的作用

1.2.1.1 MicroRNA與TGF-β1 TGF-β1是一類細胞因子，具有功能多樣性的特點。例如TGF-β1可以誘導上皮細胞、肝細胞、造血細胞、淋巴細胞、癌細胞等多種類型細胞的凋亡。TGF-β1在胚胎時期發生基因突變或受體缺失可能會導致其信號的缺失,進而引起心血管系統的發育異常。有學者在實驗中敲除小鼠的基因,造成TGF-β1信號的缺失，后期觀察發現實驗組小鼠主動脈中層內彈力膜結構較正常對照組不完整,而這也是造成主動脈夾層的相關因素。在尼古丁誘導的犬心房成纖維細胞實驗中發現，MicroRNA-133a通過TGF-β1途徑會間接影響成纖維細胞膠原的合成[1]。因此,MicroRNA在組織細胞中的異常表達會影響TGF-β1相關蛋白的表達，這種影響作用對主動脈壁細胞外基質產生異常調控，可能是主動脈夾層的主要發病機制。

1.2.1.2 MicroRNA與MMPS（基質金屬蛋白酶） 在人體中，MMPS的同工酶大約有24種，屬于一類依賴鋅作為輔基的肽鏈內切酶。它可以降解細胞外基質和組織連接蛋白，并可激活某些重要的生物因子。MMPS對維持血管的組織結構穩定及ECM(extracellular matrix,細胞外基質)成份的比例平衡有重要作用。有研究發現miR-320a可以對MMP9進行調控，二者存在靶標關系，在對主動脈瘤及主動脈夾層的病理組織切片觀察中發現MMP-9的表達及活性顯著高于正常主動脈組織。相關實驗發現，在急性StanfordA型主動脈夾層患者血漿中MMP-8濃度較正常值升高明顯[2]。所以MMP-8對預測主動脈夾層的發病有重要意義，MMP-9在高齡和高血壓人群中檢測的濃度較正常人群升高[3]。主動脈夾層、主動脈瘤等主動脈疾病的發生主要因為主動脈中層結構損傷。所以，與主動脈相關的基質金屬蛋白酶的表達失衡可引起主動脈中層結構的變化甚至損傷，從而促進主動脈疾病的發生。

1.2.2 MicroRNA與血管平滑肌細胞（VSMCs） 近年來，相關研究發現主動脈中層平滑肌細胞可在眾多未知因素作用下發生凋亡；Lin Y等研究大鼠頸動脈的球囊損傷模型發現，局部miRNAs的表達發生了顯著改變，其中上調幅度最大的mir-21通過PTEN和Bcl-2具有促進平滑肌增生和減少平滑肌凋亡的作用，利用反義敲除技術抑制mir-21功能可顯著減少損傷內膜的增生。最近有報道顯示平滑肌細胞在mir-221/mir-222的間接作用下可以增殖，主要作用于p27(Kip1)，p57(Kip2)及c-Kit等相關基因。VSMCs的可塑性較大，血管受損后可發生表型的轉化，一般由收縮表型轉化為合成表型。同時，膠原纖維和MMP2的合成及分泌增多,會損壞主動脈壁中層彈力纖維,降低其彈性及順應性,加大血流對對血管壁的應力作用,進一步增加血管壁的損傷。當高血壓或血流動力學紊亂等不良因素作用時，主動脈血管壁內膜破裂形成主動脈夾層。因此，相關MicroRNA表達的上調導致平滑肌細胞的改變會進一步引起主動脈壁病理改變和主動脈機械性能改變。

1.2.3 MicroRNA與細胞外基質 細胞外基質主要是一些多糖和蛋白，是動物組織的一部分，不屬于任何細胞。主動脈夾層病人都有不同程度的細胞外基質的異常改變。主動脈的結構及功能的穩態，尤其是其順應性是由細胞外基質膠原蛋白和彈力蛋白維持。相關研究發現[4]，在主動脈夾層患者主動脈中層平滑肌細胞基底膜上存在Ⅳ型膠原缺損,同時伴有I型和Ⅲ型膠原比例的上調；Hamano K等發現主動脈夾層患者Ⅲ型膠原缺損與Ⅳ型Ehlers-Danlos綜合征中主動脈夾層的形成緊密相關。

所以，MicroRNA與細胞外基質結構和功能關系密切。

2.相關MicroRNA在主動脈夾層形成中的作用

2.1 miRNA-21

miRNA-21基因定位于17號染色體，跨膜蛋白49基因的第10個內含子上。PTEN、RECK、MMP2、MMP9等編碼細胞骨架和細胞外基質的蛋白可以直接或間接被miRNA-21調節[5]。PTEN和Bcl-2在miRNA-21表達量增高后可促進VSMCs的增殖而抑制其凋亡，從而使新生內膜形成增多，抑制該基因的表達能減少其形成。另有研究證實，miRNA-21在主動脈內血流形成的切應力作用下表達量升高，進而會使PTEN的表達下調抑制主動脈壁細胞的凋亡。Zhou等發現miRNA-21表達過多會損傷血管內皮細胞。因此，一定范圍內數量的miRNA-21對維持主動脈的穩態具有關鍵作用。

2.2 miRNA-145

miRNA-145與多種血管性病變的發生相關，是血管平滑肌細胞亞型標記物之一，同時也可作為其表型調節因子,能在血管壁及孤立的血管平滑肌細胞中廣泛表達。Kimberly發現miRNA-145能加強Myocd將成纖維細胞轉化為VSMCs的能力，miR-145中確實存在一些VSMCs增殖的正調節子Klf和CamkⅡbeta的靶位點。miRNA-145通過相關信號通路的作用能夠影響血管平滑肌細胞的增殖，從而影響到主動脈壁的結構。

2.3 其他相關microRNA

另有研究發現，miRNA-29家族可在病變的動脈組織中以及馬凡綜合征的小鼠模型中表達上調，另外在動脈瘤的年齡和遺傳模型中其表達也上調。has-miR-22可以阻止主動脈夾層相關靶基因HSP27和p38MAPK的表達，但在胸主動脈夾層的標本中發現其表達較正常下降。還有Hsa-miR-491-3、miR-26a、miRNA-27b等基因也被認為與主動脈夾層及動脈瘤的形成有一定相關性。

3.總結及展望

主動脈夾層的發病機制較為復雜。目前從基因角度研究AD取得許多成果，MicroRNA可以通過影響細胞中的信號通路和相關物質的合成進一步影響動脈平滑肌和細胞外基質的穩態，從而對主動脈的功能和結構產生影響。隨著對于miRNA作用機理的進一步的深入研究，這將可能會給人類疾病的治療提供一種新的手段。更加深入研究MicroRNA在主動脈夾層形成中的作用，可以為我們提供該病更為明確的發病機制，以及為日后針對該病的基因靶向治療提供更多幫助。

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[2]王巒，嚴中亞，章慶春，等.基質金屬蛋白酶-8在急性Stanford A型主動脈夾層中的表達及臨床意義.安徽醫科大學學報，2014，49（3）：330-333.

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[4]Sariola H，Viljanen T，Luosto R,Histological pattern and changes in extracellular matrix in aortic dissections.J Clin Pathol，1986，39:1074-1081.

[5]Zhang Z，Li Z，Gao C，et al.miR-21 plays a pivotal role in gastric cancer pathogenesis and progression[J].Lab I nvest，2008，88:1358-1366.