藥物引起的肝損害類型及機(jī)理

劉昱婷

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 浙江 杭州 310000）

肝臟處于腸道與機(jī)體其他部位之間的戰(zhàn)略重地，為其完成眾多維持機(jī)體代謝內(nèi)平衡的重任提供了便利，例如，調(diào)節(jié)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素的內(nèi)平衡，參與顆粒物的濾過(guò)，生物活化和解毒，膽汁的形成和排泄等。不僅如此，肝臟接受門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，門脈系統(tǒng)占總肝血量的2/3，因此肝臟是暴露于經(jīng)口服在腸黏膜吸收藥物的第一器官。

所以，肝臟是我們維持生命活動(dòng)和代謝穩(wěn)態(tài)的最重要器官之一。它的重要地位和它的結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。

1.肝臟的組織結(jié)構(gòu)

根據(jù)經(jīng)典肝小葉觀點(diǎn)，肝小葉是肝臟的基本結(jié)構(gòu)單位，由肝細(xì)胞板、肝血竇、毛細(xì)膽管、中央靜脈、門管區(qū)等組成。肝小葉呈六邊形或六角棱柱形，小葉周圍由圍繞著中央靜脈放射狀分布的肝細(xì)胞索組成，小葉邊角是含有門靜脈和肝動(dòng)脈分支以及小膽管的匯管區(qū)，由門靜脈和肝動(dòng)脈進(jìn)入?yún)R管區(qū)的血液混合后進(jìn)入竇狀隙，沿著肝細(xì)胞索滲透過(guò)濾，最終匯入中央靜脈，經(jīng)肝靜脈出肝。肝小葉分為三個(gè)區(qū)帶：小葉中心帶、中間帶和周帶。

2.外源化學(xué)物肝毒性的生物學(xué)基礎(chǔ)

（1）肝臟處于門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重循環(huán)，接受大量血液，約1.5L/min

（2）門脈系統(tǒng)占總肝血液供應(yīng)的2/3，因此肝臟是暴露于經(jīng)口吸收外源性化學(xué)物（通過(guò)腸黏膜后）的第一器官。事實(shí)上，通過(guò)該途徑攝取的外源化學(xué)物的門脈濃度可能比外周血高幾倍(≤50倍)

（3）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能夠逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄外源化學(xué)物。

（4）肝臟是外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所。

（5）肝血竇上的內(nèi)皮不具有基膜，有窗孔，血液中化合物和某些細(xì)胞能直接和肝細(xì)胞接觸。

（6）肝臟有大量巨噬細(xì)胞和特定的T細(xì)胞，這些細(xì)胞在外源化學(xué)物引發(fā)的某種形式的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的毒性中具有重要作用。

3.藥物對(duì)肝臟的損害類型

（1）脂肪變性：又稱脂肪肝。病例切片HE染色下觀察，鏡檢可見肝細(xì)胞內(nèi)充滿眾多圓形空泡，嚴(yán)重者可將細(xì)胞核推向外周。若要證明空泡內(nèi)為脂肪則需使用冷凍切片和特殊染色。以下幾個(gè)事件可導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生：肝臟游離脂肪酸供應(yīng)過(guò)量；甘油三酯循環(huán)障礙；脂肪酸合成或酯化增加；脂肪酸氧化降低；極低密度脂蛋白合成或分泌下降等。

（2）細(xì)胞死亡：分為壞死和凋亡。壞死的特征為細(xì)胞腫脹、滲漏、核解離及炎癥細(xì)胞遷入。肝細(xì)胞死亡模式有灶性、帶性、全小葉性三種。灶性細(xì)胞壞死的特征為單個(gè)或單個(gè)肝細(xì)胞隨機(jī)死亡；帶性壞死主要指門周區(qū)或小葉中心區(qū)的肝細(xì)胞死亡；全小葉性壞死即為整個(gè)肝小葉的細(xì)胞區(qū)域性壞死。

（3）膽汁淤積：即為膽汁生成量下降或膽汁中某一成分分泌障礙。其表現(xiàn)為：正常情況下膽汁中濃縮化合物的血清水平增高。藥物毒性導(dǎo)致的膽汁淤積可以是暫時(shí)也可以是長(zhǎng)期的。大量膽汁淤積時(shí)常伴有細(xì)胞腫脹、細(xì)胞死亡、炎癥等。

（4）膽管損傷：是膽汁淤積的一種，又稱膽管損傷性膽汁淤積。常見生化改變?yōu)槟懝苊福绕涫菈A性磷酸酶的血清水平急劇升高。此外，血清膽鹽及膽紅素水平也升高。短期內(nèi)膽管腔內(nèi)出現(xiàn)受損細(xì)胞碎片及門管區(qū)出現(xiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；長(zhǎng)期可導(dǎo)致膽管增生及膽管纖維性樣變。

（5）肝血竇損傷：肝血竇實(shí)際是肝臟一種特殊的毛細(xì)血管，內(nèi)壁有眾多高滲透性窗孔。肝血竇窗孔增大時(shí)，紅細(xì)胞滯留，可發(fā)生肝血竇阻塞，隨后導(dǎo)致肝充血，隨即導(dǎo)致機(jī)體其他部位休克。隨著紅細(xì)胞滯留，肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞壁的進(jìn)行性解構(gòu)可導(dǎo)致其完整屏障出現(xiàn)裂隙進(jìn)而破裂。

（6）肝硬化：發(fā)生于慢性肝損傷末期，常由慢性酒精中毒、病毒性肝炎、膽道阻塞或長(zhǎng)期、過(guò)量服用對(duì)肝臟有直接毒性的藥物及長(zhǎng)期接觸有毒化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致。其特征為：直接損傷或炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量纖維組織蓄積。中央靜脈和門管束周圍均可發(fā)生纖維變性。化學(xué)物質(zhì)反復(fù)攻擊使受損的肝細(xì)胞被纖維瘢痕取代。隨著膠原的持續(xù)沉積，肝臟的結(jié)構(gòu)被完整性被纖維瘢痕取打亂，隨后纖維瘢痕組織將余下的肝分為單個(gè)再生細(xì)胞的肝細(xì)胞小結(jié)，發(fā)生肝硬化。

（7）肝臟腫瘤：化學(xué)誘發(fā)的腫瘤形成包括最常見的來(lái)源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的肝細(xì)胞腫瘤和罕見的來(lái)源于竇狀隙壁血管內(nèi)皮的惡性程度極高的血管肉瘤。

4.藥物對(duì)肝臟的損害機(jī)理

4.1 實(shí)質(zhì)性損害機(jī)理

（1） 細(xì)胞毒性損害

脂肪肝：脂肪變性是甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)聚積。肝內(nèi)甘油三酯可有三個(gè)方面來(lái)源，即來(lái)自貯庫(kù)的脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、直接從腸道吸收和在肝內(nèi)合成。理論上說(shuō)，脂肪變性的產(chǎn)生，是因?yàn)閬?lái)自貯庫(kù)或膳食的脂肪酸的數(shù)量增加，或肝內(nèi)合成增加，或因?yàn)楦蝺?nèi)的移除減少。對(duì)于毒性藥物來(lái)說(shuō)，引起脂肪變性的主要原因就是由于細(xì)胞內(nèi)甘油三酯排出障礙，如甲氨蝶呤。原因是：極低密度脂蛋白的脫輔基蛋白組分合成減少；形成甘油三酯、磷脂和脫輔基蛋白復(fù)合物的組合過(guò)程失靈；胞漿膜的改變。這些損害在肝內(nèi)脂質(zhì)含量正常或者升高的時(shí)候都能引起肝內(nèi)脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制并導(dǎo)致脂肪變性。

壞死：藥物的毒性引起組織壞死的機(jī)制目前仍在研究中，目前較權(quán)威的有缺氧理論、亞微細(xì)胞器損害理論、脂質(zhì)過(guò)氧化理論、共價(jià)結(jié)合理論、細(xì)胞內(nèi)鈣流失控理論。不同的肝毒物質(zhì)引起膜損害的分子基礎(chǔ)各異。

（2） 膽汁淤積性損害

有五種情況可產(chǎn)生膽汁淤積：①膽管、膽小管、肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管膜或其ATP酶的活性受到損害；②主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁成分進(jìn)入小管所需的能量受到干擾；③進(jìn)入膽汁的膽酸在合成或者轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中有缺陷；④把物質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化為排除所需的分子基團(tuán)的過(guò)程中有缺陷；⑤膽汁中膠分子團(tuán)有物理化學(xué)的改變。

化學(xué)毒物可通過(guò)各種不同機(jī)制在不同部位損害膽汁的形成：①緊密連接形成了血液與膽小管腔之間的結(jié)構(gòu)屏障，緊密連接滲漏的增加使溶質(zhì)從膽小管漏出。這些細(xì)胞旁的連接提供了溶質(zhì)在血液與膽小管腔方向擴(kuò)散的一定大小和帶電荷的屏障，而水和小的離子可以穿越連接擴(kuò)散。②破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)與功能完整性的化學(xué)物質(zhì)通過(guò)減少膽小管收縮的速度和力量或減少穿越肝細(xì)胞的速度影響膽汁的形成。例如鬼筆環(huán)肽，能結(jié)合于細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白微絲，引起肝細(xì)胞膽小管收縮，出現(xiàn)劑量依賴的減慢。③參與膽汁形成的轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制是免疫抑制藥物環(huán)孢素引起的膽汁淤積作用的主要機(jī)制。血清膽汁酸和膽紅素水平的增高和膽汁流的減少是全身環(huán)孢素治療的常見副作用。

4.2 藥物對(duì)肝慢性損害機(jī)理

（1）肝硬化：在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中引起壞死的肝毒物質(zhì)能引起硬化，故可認(rèn)為壞死是硬化的先兆損害，而脂肪變性不盡然。肝硬化發(fā)生的機(jī)制跟其病因有關(guān)，其中和肝硬化有發(fā)生發(fā)展聯(lián)系的主要是中毒性肝炎。長(zhǎng)期或過(guò)量服用直接對(duì)肝臟有毒性的藥物或接觸某些化學(xué)毒物可引起中毒性肝炎，隨后導(dǎo)致肝硬化，也可能直接導(dǎo)致肝硬化，如乙醇。

（2）癌變：目前較為盛行的化學(xué)致癌學(xué)說(shuō)是體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)，許多化學(xué)致癌物能與遺傳基因的物質(zhì)基礎(chǔ)核算發(fā)生化學(xué)或物理反應(yīng)，理論上必會(huì)影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，引起堿基的突變。肝硬化和肝癌有密切的發(fā)生發(fā)展關(guān)系，據(jù)統(tǒng)計(jì)，一般經(jīng)過(guò)7年左右的時(shí)間肝硬化便可發(fā)展為肝癌。

5.結(jié)語(yǔ)

藥物毒理學(xué)研究新思路、新技術(shù)的發(fā)展正是迎合了現(xiàn)代生物學(xué)、現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展而發(fā)展起來(lái)的,也適應(yīng)了當(dāng)今毒理學(xué)發(fā)展的基本趨勢(shì)，藥物毒理學(xué)的新技術(shù)、新思路在研究和應(yīng)對(duì)肝臟和其他臟器的化學(xué)性損害方向?qū)⒂泻艽髱椭?/p>

[1]周立國(guó).《藥物毒理學(xué)》[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社.2009：37-45.

[2]唐小江，李來(lái)玉，夏昭林.《臨床毒理學(xué)》[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2005：140-146.

[3]莊志雄.《靶器官的毒理學(xué)》[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2006:16-34.

[4]Curtis D.Klaassen.《Toxicology,The Basic Science Of Poison》[M].人民衛(wèi)生出版社，2005:415-431

[5]陳平圣，馮振卿.《病理學(xué)》[M].東南大學(xué)出版社，2007：136-140.