偏頭痛與頸部動脈夾層：復雜關聯

武守義綜述， 連亞軍審校

偏頭痛與頸部動脈夾層(cervical artery dissection，CeAD)似乎是兩種非常不同的疾病,然而近幾年研究表明兩者具有共同的流行病學、臨床和遺傳學特征。偏頭痛是較常見的原發性頭痛，影響約18%女性和6%男性[1]，臨床上多出現嚴重的偏側頭痛，可伴隨胃腸道癥狀如惡心、嘔吐。CeAD常繼發一側頭頸部持續中重度疼痛，可表現為偏頭痛樣發作。國外研究結果表明CeAD發生率約(2.6～3.0)/(10萬人·y)；但是由于無癥狀的CeAD存在，現有發病率可能被低估[2]。盡管多數觀點認為偏頭痛主要是大腦功能障礙，但我們發現偏頭痛患者存在血管內皮功能障礙和血液高凝狀態[3]以及血管反應性改變[4]；而CeAD是指頸部動脈內膜撕裂后，血液流入其管壁內形成壁內血腫，繼而引起動脈狹窄、閉塞或動脈瘤樣改變，也屬于血管病變。有研究表明偏頭痛，尤其先兆偏頭痛，增加腦卒中風險[5]。盡管CeAD發病率較低，但卻是青年卒中的重要病因。國外資料顯示CeAD引起的卒中，約占所有缺血性卒中的2%，在小于45歲青年中比例卻可高達8%～25%[6,7]。文獻表明有偏頭痛病史的CeAD患者，起病時多出現頭痛，而出現CeAD后，偏頭痛發作卻明顯緩解，甚至消失。關注CeAD中的偏頭痛，對于快速識別僅以頭痛為臨床表現的CeAD，具有重要意義，從而可以進一步預防卒中的出現。多項研究表明在CeAD患者中，偏頭痛患病率明顯高于普通人群；這提示CeAD和偏頭痛可能相關。因此本文對現有偏頭痛和CeAD相關聯證據及其潛在機制做一簡要綜述。

1 偏頭痛與CeAD相關聯的研究證據

1.1 病例系列分析研究表明CeAD和偏頭痛可能相關 Metso TM等[8]回顧性分析了301例芬蘭CeAD患者，他們發現CeAD與男性明顯相關和偏頭痛可能相關。Pieri A等[9]研究了66例巴西兩家醫院的CeAD患者，發現高血壓、吸煙、偏頭痛是常見危險因素。

1.2 病例對照研究結果 對比年齡、性別相匹配的對照組，CeAD組偏頭痛患病率明顯高于對照組[10～14]，但其中一項研究沒有得出相似結論[12]。2010年一篇Metal分析指出偏頭痛使CeAD風險增加兩倍；風險不因偏頭痛有無先兆和性別而有明顯差異[15]。

D’Anglejan-Chatillon J等[10]分析法國兩家醫院25例男性和25例女性的CeAD患者和50例配偶和50例與患者年齡、性別相匹配的朋友，發現CeAD患者偏頭痛患病率明顯高于對照組。Tzourio C等[11]分析法國兩家醫院47例CeAD患者和52例年齡、性別相匹配的非CeAD卒中患者,他們認為：偏頭痛或無先兆偏頭痛顯著增加CeAD風險；而先兆偏頭痛無統計學差異。Akova-oztu等[12]分析148例德國CeAD患者和同時期與患者年齡、性別相匹配的朋友、家人、住院患者，未發現偏頭痛增加CeAD風險。Pezzini A等[13]分析意大利兩家醫院72例自發性CeAD患者，同時期72例與患者年齡和性別相匹配的非CeAD卒中患者和72例無血管疾病患者,他們認為偏頭痛家族史、偏頭痛或無先兆偏頭痛均顯著增加CeAD風險，且多部位CeAD更明顯，而未發現先兆偏頭痛增加CeAD風險,3組之間偏頭痛發作起始年齡與發作頻率未見明顯差異。Artto V等[14]分析芬蘭313例CeAD患者和313例與患者年齡、性別相匹配的普通人群,他們認為先兆偏頭痛明顯增加CeAD風險，但兩組之間偏頭痛發作嚴重程度、起始年齡、發作持續時間、疼痛性質無明顯差異。有趣的是，還發現偏頭痛發作次數似乎因CeAD出現而減少[15]。

1.3 3項大樣本的隊列研究 其中兩項隊列研究(其中一個采用了病例對照研究的設計)得出了無先兆偏頭痛和CeAD明顯相關[16～18]。其中一項沒有得出兩者相關的結論。

2012年一項多中心大樣本病例對照研究CADISP[16](Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients)分析635例CeAD卒中患者與653例非CeAD卒中患者，發現兩組之間偏頭痛患病率有明顯差異，其中無先兆偏頭痛患病率差異更明顯，提示CeAD與無先兆偏頭痛明顯相關。但2015年歐洲一項多中心前瞻性研究[17]結果表明椎動脈夾層患者和頸內動脈夾層患者分別與非CeAD卒中患者相比，偏頭痛患病率沒有明顯差異。2017年一項意大利青年卒中登記研究[18]分析了334例CeAD卒中患者與2151例非CeAD卒中患者，發現在CeAD卒中患者中，偏頭痛更常見；相比先兆偏頭痛，無先兆偏頭痛與CeAD呈獨立相關。在小于39歲青年男性中，相關性更明顯。

綜述以上研究結果，我們可以認為無先兆偏頭痛與CeAD明顯相關，偏頭痛增加CeAD風險，這為我們探究兩者共同病理生理機制提供方向。

2 偏頭痛和頸部動脈夾層相關聯的潛在機制

兩者相關聯的病理生理機制仍然不清楚。主要有以下4個比較有說服力的假說。

2.1 基因易感性 與CeAD、偏頭痛可能相關的基因主要包括PHACTR1、LRP1、FHL5。

近幾年偏頭痛、CeAD的GWAS(genome wide association study)研究表明rs9349379(PHACTR1)、rs11172113 (LRP1)、rs13208321(FHL5)可能是偏頭痛、CeAD共同的易感性基因位點。在無先兆偏頭痛群體中，這些共同遺傳變異相關性更明顯[19～23]，這也與現有臨床研究結果[16，18]相符。多項研究表明6號染色體PHACTR1基因位點rs9349379[G]與降低患偏頭痛風險相關[19～22]。有趣的是，近年CeAD的GWAS研究也證實PHACTR1基因位點rs93493799[G]與降低CeAD風險相關；其他可能相關的基因位點rs11172113 (LRP1)與CeAD相關性在GWAS研究隨訪驗證階段未得到證實；未發現rs13208321(FHL5)與CeAD相關[23]。上述研究表明PHACTR1基因可能在偏頭痛與CeAD共同病理生理過程中發揮作用。實驗研究顯示PHACTR1基因在血管形成和肌動蛋白聚合中起關鍵作用。這提示PHACTR1基因可能通過調節血管形成過程，參與兩種疾病的共同病理生理過程[24,25]。而FHL5、LRP1基因位點在兩種疾病的遺傳機制有待進一步研究證實。

2.2 轉化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)機制 研究發現偏頭痛患者腦脊液[26]和血清[27]的TGF-β1水平明顯升高。與TGF-β相關的疾病如馬凡綜合征、Loeys迪茨綜合征[28，29]，是兩個以大動脈瘤或大動脈夾層為特征的常染色體顯性的自身結締組織疾病。其偏頭痛患病率明顯高于普通人群[30,31]；而且多項GWAS研究表明靠近轉化生長因子-β受體2(TGF-βR2)的基因位點與偏頭痛有關，在無先兆偏頭痛中相關性更明顯[19～22]。這些都提示偏頭痛和動脈夾層可能具有共同的病理生理機制。

2.3 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)代謝相關機制 MMPs來源于多種組織、細胞，屬于鋅依賴性內肽酶家族，可降解細胞外基質(extracellular matrix，ECM)及基底膜中多種成分；不僅在正常生理情況下參與組織器官形態的發生、炎性調控、細胞遷移、血管生成等，也參與病理性的重塑過程[32]。多項研究顯示:在CeAD患者[33]和偏頭痛患者[34，35]中，MMP水平或活性增加；但是一項基因多態性研究顯示5個MMP家族的等位基因似乎與CeAD患者的血管壁結構改變無關[36]；近年偏頭痛GWAS研究確定了新偏頭痛易感性相關基因位點8q21 rs10504861靠近MMP16基因[20]；但至今在CeAD患者中未發現與MMPs相關基因位點。上述研究表明MMPs通路可能參與偏頭痛和CeAD共同病理生理過程。可能機制是在偏頭痛發作期和發作間期，MMP水平升高可能削弱動脈壁,這使偏頭痛患者在微小創傷時更易發生CeAD,但是MMP是否在全部偏頭痛患者中升高，是否直接作用于血管壁,這些都有待進一步證實。

2.4 內皮功能障礙機制 內皮功能障礙，即血管擴張物質活性降低，內皮源性血管收縮物質增加，以及持續血管反應受損。在CeAD[37]與偏頭痛[38]患者中，我們可以持續記錄到內皮功能障礙；這可能提示兩種疾病具有共同的血管功能障礙遺傳傾向。亞甲基四氫葉酸酯酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)在同型半胱氨酸代謝中起作用，并可能參與血管內皮功能障礙[39]。候選基因關聯研究表明MTHFRC677T多態性與CeAD[40]和偏頭痛[41]風險可能相關,但是最近大樣本GWAS研究CeAD[23]和偏頭痛[19～22]沒有確定這種關聯，因此內皮功能障礙具體機制有待進一步研究。

3 結論與展望

研究表明偏頭痛、CeAD具有共同的流行病學、臨床和遺傳特征，無先偏頭痛可能增加CeAD風險。由于現有原發性偏頭痛診斷標準是排除其他繼發因素，后依據臨床癥狀確定診斷及分型，這很難排除異質性因素，且大樣本臨床登記研究對象為卒中患者，因此偏頭痛增加CeAD風險的結論是否適用原發性偏頭痛患者，有待進一步驗證。

雖然大部分偏頭痛患者不患CeAD，但是部分CeAD起病時僅表現為偏頭痛樣發作，可被誤診為一次嚴重偏頭痛發作；如未能引起醫生重視，而后可能繼發缺血性卒中，造成不良預后。雖然隨著影像學發展，醫生診斷CeAD更容易，但是醫生何時進一步排除CeAD很關鍵；這要求醫生對偏頭痛患者進行問診時，關注可能引起CeAD的日常活動如劇烈咳嗽、打噴嚏、頸部按摩；一些體育活動如羽毛球、舉重，近期患呼吸道感染、結締組織病病史如馬凡綜合征、肌纖維發育不良。

目前多數是歐美國家白色人種研究，缺少亞洲黃色人種研究，且遺傳機制參與疾病的發生發展，因此提示需要更多人群研究進一步證實兩種疾病的關聯。另外僅少數研究關注CeAD患者的偏頭痛發作頻率、嚴重程度、先兆發作頻率，偏頭痛發作特點與CeAD的關系，有待進一步證實。最新研究表明PHACTR1基因與兩種疾病明顯相關；PHACTR1基因功能基礎研究可能為兩者共同病理生理機制提供更多證據。