玫瑰疹病毒屬與玫瑰糠疹發病的相關性研究進展

汪麗俐 楊 斌

玫瑰糠疹(pityriasis rosea, PR)是一種病因尚未明確的炎癥性、自限性紅斑鱗屑性皮膚病。PR在1789年首次被報道，后被法國皮膚病學家Camille Melchior Gibert在1860年命名并沿用至今[1,2]。同其它紅斑類皮膚病相比，PR是史上最長時間被懷疑與感染相關，但尚未被完全證實的一種疾病。

1 玫瑰糠疹的臨床特點

PR多發生于20歲到40歲的青壯年人群，春秋季多發，無明顯性別差異，5%的患者起疹前可有感冒樣的前驅癥狀，在母斑發生后1～2周，軀干、四肢可出現大量子斑，沿皮紋走向，表現出圣誕樹征象，整個病程持續6～8周左右。除了皮膚表現，未檢測到有其他臟器損傷。PR在社區和部隊有群集發生的報道，但未見有大范圍的爆發報道。PR在孕婦和骨髓移植患者中發病率較高。PR發病后一般不復發，有統計研究報道，PR的復發率在3%左右，平均間隔周期為4年[1-3]。因此，根據以上臨床和流行病學特點，研究者推測，PR很大可能與病毒感染相關，且有研究表明，使用抗病毒藥物如阿昔洛韋等能縮短病程，各種病毒如科薩奇病毒、EB病毒、小核糖核酸病毒均曾被懷疑與PR感染可能相關，但研究結果均未能證實[4]。近年來，關于玫瑰糠疹與玫瑰疹病毒屬人皰疹病毒6和7型的研究較為深入[5]。

2 玫瑰疹病毒屬概述

玫瑰疹病毒屬(roseolovirus)包括人皰疹病毒6A、6B和7型(HHV6A、HHV6B和HHV7)三種病毒。HHV6A、HHV7分別于1986年[6]和1990年[7]從人的淋巴細胞中分離得到，兩種病毒的基因結構、氨基酸序列和假定蛋白功能比較均具有很大的相似性，檢測時DNA探針可發生交叉雜交。人皰疹病毒6B型(HHV6B)于1988年在同樣的情況下被發現[8，9]，過去一直認為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型，直至2014年，各種研究結果證實HHV6A和HHV-6B為兩種不同的病毒型[10]。

HHV6A、HHV6B和HHV7均為有包膜的雙鏈DNA病毒，直徑160～200 nm，他們均屬玫瑰疹病毒屬，后經基因組分析證實HHV6A、HHV-6B和HHV7與巨細胞病毒(CMV)具有基因同源性，均屬于β皰疹病毒亞科。

HHV6B和HHV7在人群中抗體陽性率很高，人類幾乎在幼兒階段全部被感染，其中HHV6B較早，在6個月到1歲左右，而HHV7稍晚，傳播途徑尚不完全清楚。HHV6B和HHV7感染人體后，可長期潛伏在體內，潛伏部位可能是唾液腺或單核細胞等。當人體免疫系統受到抑制時能被再激活，如妊娠、骨髓移植、HIV感染等。HHV6A的感染率可能也相當高，但是至今沒有明確的研究數據[11]。

已經證實與玫瑰疹病毒屬感染相關的疾病有：幼兒急疹、發熱、癲癇、輕癥的呼吸道和消化道癥狀、血小板減少癥、腦炎、肝炎、直腸炎、藥物超敏反應綜合征等[11]。

3 玫瑰疹病毒屬與玫瑰糠疹的相關性研究現況

1997年，意大利Drago和他的研究團隊[12,13]的研究成果打開了PR和 HHV7研究的先河。他們首次在Lancet發表文章報道：在所有12例PR患者皮損、血漿、和外周血單核細胞(PBMC)中通過巢式PCR的方法檢測到HHV7基因片段。另外，他們還報道，通過用SupT1細胞與患者PBMC共培養出現了細胞毒反應，并且在培養的上清液中用電鏡發現了疑似皰疹病毒顆粒。因此，他們認為HHV7導致PR或至少與PR發病相關。

繼Drago之后，陸續有相關研究報道：1999年Yasukawa等[14]用PCR的方法檢測了14例PR患者和15名健康對照者血PBMC中的HHV6DNA，他們發現：14例PR患者中6例陽性，而15名健康對照者均未發現有HHV6DNA陽性，因此他們認為PR的發病與HHV6的再激活感染有關。

2002年，日本學者Watanabe等[15]用同樣的方法檢測了14例PR患者的皮損、正常皮膚、PBMC、血清和唾液腺里面HHV7、HHV6和CMV的DNA，結果顯示HHV7陽性率皮損(93%)、正常皮膚(86%)、PBMC(83%)、血清(100%)、唾液腺(100%)；HHV6陽性率皮損(86%)、正常皮膚(79%)、PBMC(83%)、血清(88%)、唾液腺(80%)，CMV沒有被發現；另外，他們用原位雜交的方法在PR患者皮損血管和附屬器周圍檢測HHV7和HHV6的mRNA，發現率分別是100%和75%，但正常對照組和銀屑病皮損組陽性率均只有13%；但他們用電鏡觀察未能發現有皰疹病毒顆粒。他們認為PR與HHV7和HHV6感染相關。

2005年，Drago團隊成員Broccolo等[16]用實時定量PCR的方法測量了31例PR患者、12例其他皮炎類疾病患者及36名捐血者血漿和PBMC的HHV6、HHV7病毒載量，以及里面的15例成年PR患者和12例其他皮炎類疾病患者的皮損里面的HHV6、HHV7病毒載量發現：HHV6和HHV7 DNA在PR患者血漿中的陽性率分別是16%和39%，炎癥性疾病組和捐血組均為0%；HHV6和HHV7 DNA在PR患者PBMC中的陽性率分別是84%和90%，但炎癥性疾病組和捐血組分別為33%、75%和36%和81%；且HHV7病毒血癥與PBMC中的病毒載量相關，與系統癥狀亦相關；HHV6和HHV7 DNA在PR患者皮損中的陽性率分別是58%和83%，但炎癥性疾病組為8%和0%。患者PBMC中的HHV7的病毒載量較對照組高，HHV6則沒有。他們用免疫組化的方法檢測了PR患者皮損中HHV6和HHV7 的病毒抗原發現陽性率分別為17%和67%，對照組為0%；他們認為PR的發病與HHV7的激活相關，和HHV6的相關程度較HHV7小些。

2008年，土耳其學者Kirac等[17]用PCR的方法檢測了25例PR患者和25名志愿者血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體以及皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA，結果發現：血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體PR患者和對照組無差異性，但皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA均有明顯差異，尤其以HHV7 DNA差異性為最顯著，皮損的陽性率達48%。因此，他們認為一部分土耳其人群的PR發病與HHV6感染、特別是HHV7相關。

但是，也有不少研究報道認為PR與HHV7和HHV6感染不相關。1999瑞士學者Kempf等[18]用巢式PCR和免疫組化兩種方法檢測了13例PR患者皮損和14名正常對照組皮膚，發現兩組陽性率分別是8%和14%，PR組的HHV7的陽性率甚至低于正常對照組，因此，他們認為HHV7和PR無關。2000年，日本Kosuge等[19]用PCR方法檢測了PR組和其它皮膚病對照組血PBMC中HHV7 DNA和HHV6 DNA，結果發現30例PR患者13例(43%)HHV7 DNA陽性，25名對照組14名(56%)HHV7 DNA陽性；29例PR患者6例(21%)HHV6 DNA陽性，23名對照組9名(39%)HHV6DNA陽性，統計均沒有差異性；另外，他們還用間接免疫熒光的方法檢測了PR患者血清中HHV7和HHV6抗體的滴度，發現24份患者血清中有2例患者出現了HHV7抗體滴度至少4倍上升，5例出現了4倍的下降；2例患者出現了HHV6抗體滴度4倍上升，6例出現了4倍的下降；大部分患者未出現明確的滴度上升。因此，他們認為HHV7 和HHV6與部分病人的PR發病可能相關，但其它致病原因可能存在。2000年意大利Offidani等[20]用PCR的方法檢測了12例玫瑰糠疹患者的唾液、PMBC、尿液及皮屑中HHV7 DNA， 5例女性患者的唾液患者中發現了HHV7 DNA(42%)；他們還檢測了20名健康對照組的唾液、血清、PMBC、尿液中HHV7 DNA，僅在14名對照組的唾液中發現了HHV7 DNA(70%)。因此，他們認為HHV7和PR的發病不相關。2001年，臺灣學者Wong等[21]用PCR的方法檢測24例PR患者和20例其它皮膚病對照組皮損中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能在兩組中發現有HV7 DNA和HHV6 DNA。患者組皮損病毒培養亦未能發現有HHV病毒。2001年，香港學者Chuh等[22]研究了15例PR患者和15名健康對照者，他們用PCR的方法檢測15例PR患者急性期和恢復期血漿中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能發現有PR患者血漿中有HHV7 DNA和HHV6 DNA；7例急性期患者和5名對照者血PBMC中檢測到HHV7 DNA， 3例急性期患者和1名對照者血PBMC中檢測到HHV6 DNA，但統計學均未發現差異性；另外，他們在13例急性期患者和13名對照組血清中發現有抗HHV6 抗體；他們在所有15例急性期患者和15名對照組血清中發現有HHV7抗體。因此，他們認為PR與HHV7和HHV6感染無關。同年，他們[23]用PCR的方法未能在3例兒童PR患者的血漿中發現HHV7 DNA，僅在1例患者血PMBC中檢測到HHV7 DNA。

查閱總結近30年國內外玫瑰糠疹發病與玫瑰疹病毒屬感染的相關文獻，我們發現：不同地區人群玫瑰疹病毒屬感染率存在差異，人皰疹病毒6、7型感染與PR發病相關研究多集中在意大利、日本、中國香港。另外，過去一直認為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型，無分開檢測HHV6A和HHV6B與PR發病的相關性報道。認為HHV6和HHV7感染與PR相關的文獻報道主要集中在意大利Drago團隊，他們在1997年首次在Lancet發表文章認為PR與HHV7相關，后陸續至今均有相關文章發表。 Drago團隊對PR和HHV6、7的相關性做了大量研究，他們始終認為PR與HHV7和HHV6感染相關，認為實驗結果的分歧可能是由于實驗方法不同和敏感性較低導致，另外他們認為使用蠟塊保存的組織作為實驗樣本亦對結果存在影響。

通過閱讀總結文獻和結合筆者的臨床經驗，我們認為：結合PR的臨床發病特點及目前存在的關于PR的病因學和免疫學方面的研究結果，PR最大可能和病毒感染相關，但究竟是與感染直接相關還是和與病毒攜帶的抗原誘發的免疫反應相關還需要進一步研究證實；而相關的病毒究竟是不是HHV6A、HHV6B或HHV7還需要更大樣本和更先進的實驗方法來進一步研究證實。