奧貝膽酸在原發性膽汁性膽管炎治療中的應用

林衛國 魯葆春

2014年11月，歐洲肝病學會（EASL）發表聲明，建議將原發性膽汁性肝硬化更名為原發性膽汁性膽管炎（PBC），通常情況下，大多數患者的病情并沒有發展到肝硬化這一晚期階段，這便使得原發性膽汁性肝硬化這一命名不能恰當地反應該疾病的病理生理過程。同樣地，美國肝臟疾病研究協會（AASLD）、美國胃腸病學會（AGA）分別在2015年4月和7月先后通過此項提案[1]。

PBC是一種自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病，作用于肝內小葉間膽管而致非化膿性膽管炎，可逐漸進展為肝纖維化、肝硬化甚至是肝衰竭[2]。PBC的年發病率、患病率分別為 2～24/10 萬人、19～240/10 萬人[2]，且有研究顯示其發病率及患病率正逐年上升[3]。一直以來，PBC被視為以女性患者為主的膽道疾病，但近期相關數據表明該性別比例明顯低于先前的報道，且男性患者總病死率出乎意料地高[4]。熊去氧膽酸（UDCA）曾是美國FDA唯一批準用于治療該疾病的臨床藥物[5]。臨床研究表明，UDCA可減少匯管區炎癥壞死并促進膽管再生，早期應用對延緩組織學進展卓有療效，并利于提高無移植生存率[6-7]。但遺憾的是，仍有約40%的PBC患者對UDCA應答欠佳或無法耐受，這使得新藥物的研制成為亟待解決的問題[8]。近期，一種名為奧貝膽酸（OCA）的法尼醇X受體（FXR）激動劑在多項關于PBC臨床治療的研究中顯示出良好的效果[9-11]，可明顯降低患者的堿性磷酸酯酶（ALP）、TBil及ALT等各項肝生化指標水平，而這些研究成果進一步支持FDA批準OCA用于PBC患者的治療[12]。但另一方面，不良反應瘙癢癥會隨著OCA劑量的增加而加重，在一定程度上對OCA在治療過程中的安全性和耐藥性產生了消極的影響[9-10]。近年來，OCA作為二線治療藥物備受國內外學者關注，同時一系列相關研究相繼得以開展，現就其在PBC治療中的療效和不良反應綜述如下。

1 OCA的概況

OCA，又名6-乙基鵝去氧膽酸（6-ECDCA）或INT-747，是一種強效選擇性FXR激動劑，其激活FXR的活性為鵝去氧膽酸的100倍左右[13]。作為一種核受體[14]，FXR主要分布于肝臟和小腸，在減少膽汁酸（BAs）合成與調節肝腸循環（EHC）方面起關鍵性作用。一方面，FXR激動劑可增強成纖維細胞生長因子19（FGF-19）的表達，而該因子在BAs合成過程中起抑制作用。此外，FXR激動劑也可促進小分子異源二聚體伴侶（SHP）的生成。FGF-19和SHP兩者均可下調BAs合成限速酶即膽固醇7-α-羥化酶（CYP7A1）的合成。毫無疑問，OCA可通過促進FGF-19和SHP的表達，有效抑制BAs的合成。另一方面，在FXR激動劑刺激經腸道膽固醇排泄途徑(TICE)后，已合成的BAs由此通路被分泌至回腸[15]。同時，FXR的激活也進一步增加毛細膽管膜上膽鹽輸出泵（BSEP）的數量，使BAs的分泌增加[16]。此外，在回腸細胞中，回腸BAs結合蛋白（IBABP）、組織相容性轉運體α-β二聚體（OSTα-OSTβ）及SHP均由FXR激動劑促進生成。而BAs通過頂膜鈉鹽相關性BAs轉運體（ASBT）得以重吸收，接著與IBABP相結合，再由OSTα-OSTβ泵入門靜脈循環，最后依賴鈉-牛磺膽酸同向轉運多肽（NTCP）重新攝入肝細胞，整個過程被稱為肝腸循環，可使近95%的BAs得以重吸收和利用[14]。在重吸收足量BAs的前提下，負反饋機制由此產生從而減少新BAs的合成與分泌。因此，OCA通過激活FXR在BAs代謝調節、維持BAs內穩態的過程中起到關鍵性作用，這也賦予了OCA抗膽汁淤積的功能。在相關研究方面，已有動物模型試驗證明OCA具有利膽和抗肝纖維化的作用[17-18]。

值得注意的是，在改善葡萄糖耐受不良、增強胰島素敏感性、糾正血脂異常及抑制肝臟脂肪變性等方面，OCA均可發揮重要作用。Vignozzi等[19]利用高脂飲食兔驗證OCA在上調一氧化氮（NO）傳輸和抑制RhoA/ROCK通路的基礎上改善葡萄糖敏感性[19]。而在另一項研究中，OCA因下調參與脂肪合成和糖異生的肝臟基因表達而逆轉胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[20]。

2 臨床療效

在一項隨機對照Ⅱ期臨床研究中，165例PBC患者被隨機分為10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組。治療85d后，各實驗組的ALP水平值（主要實驗終點）分別下降24%、25%和21%，而安慰劑組僅僅降低3%。在實驗結束時，實驗組中實現10%、20%ALP減少量的患者數比值分別為87%和69%，而相應的百分比在安慰劑組卻只有14%和8%[9]。此外，該研究的次要實驗終點包括ALT、AST及谷氨酰轉肽酶（GGT），3者在各OCA實驗組都有較為明顯的降低。繼雙盲對照實驗之后，ALP水平在為期12個月的開放式臨床實驗結束時從（285±15）U/L 降至（202±11）U/L。最后，在權衡肝生化指標改善情況和不良反應最小化的前提下，10mg/d劑量的OCA被證實可取得最佳的治療效果。

Nevens等[10]進行了一項為期12個月的雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，將217例對UDCA應答欠佳或無法耐受的PBC患者以1∶1∶1的比率隨機分配到10mg OCA組、5～10mgOCA組及安慰劑組。以下3點條件被定義為主要實驗終點：血清ALP值低于1.67倍正常值上限，并至少減少15%，而TBil要回歸正常水平。歷時12個月，相對于安慰劑組10%的患者實現上述目標，5～10mg OCA組和10mg OCA組分別有46%和47%的患者達到主要實驗終點。由此可見，更小劑量的OCA同樣可以達到相似的臨床療效，而因瘙癢而導致的治療中斷反而相對更少。隨后的開放性臨床實驗驗證，實驗組的ALP和TBil水平并沒有進一步降低，而安慰劑組在接受OCA（初始劑量為5mg，根據療效調整）治療后取得了相似的治療效果。從數據上看，安慰劑組的ALP水平在實驗末下降了近100U/L，接近1.67倍正常值上限，TBil降至0.6～0.7mg/dl。

上述Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的目的在于比較OCA與安慰劑之間的療效差異，而由Samur等[11]進行的臨床研究則是為證實OCA和UDCA的協同作用。經數據分析，OCA聯合UDCA治療組相較于UDCA單藥治療組，肝病相關病死（5.7%vs 16.2%）、肝硬化失代償（4.5%vs 12.2%）、肝癌（4.0%vs 9.1%）及肝移植（1.2%vs 4.5%）的發生率下降的更為明顯，而15年無移植生存率卻從61.1%升高至72.9%。對比Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，此項研究最明顯的優勢在于對OCA的長期臨床療效做出評估。

3 不良反應

瘙癢是PBC患者最常見的臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量，可擾亂睡眠，壓抑情緒，甚至導致自殺[21]。一項關于PBC患者瘙癢發生率的研究表明，165例患者中約69%的患者有瘙癢的困擾，而75%的患者在確診為PBC前就已出現瘙癢癥狀[22]。

值得注意的是，接受OCA治療的患者其瘙癢癥狀會隨著OCA劑量的增加而加重[9-10]。比如，在Ⅱ期臨床試驗中發現，10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組患者的瘙癢發生率依次為47%、87%、80%和50%。此外，研究者依據嚴重程度將瘙癢分為輕、中、重度。雙盲實驗期間，各實驗組中出現重度瘙癢癥狀的患者比例分別為16%、24%、37%，但該比例在隨后的開放式實驗中呈下降趨勢。相似的，在Ⅲ期臨床試驗中，5～10mg OCA組（56%）和10mg OCA組（68%）的瘙癢發生率明顯高于安慰劑組（38%）。因為無法耐受瘙癢，10%的10mg OCA組患者退出試驗，而5～10mg OCA組為1%，安慰劑組則無人退出。在開放式實驗中同樣可以觀察到下降的瘙癢發生率，雖然所有實驗組的總瘙癢發生率升高至72%。

目前，出現瘙癢的機制尚未明確，但自分泌運動因子-溶血磷脂酸軸（ATX-LPA axis）和BAsG蛋白偶聯受體（TGR5）兩者的激活被認定為潛在原因[23-24]。但現階段尚未有相關研究報道OCA與ATX-LPA axis的關聯性。另一方面，OCA具有較弱的TGR5激活功能，但事實上OCA又會降低內源性人類TGR5激活劑即DCA的水平[9]。此外，研究發現OCA的半合成硫酸酯衍生物INT-767是一種強效選擇性TGR5激動劑[25]。假設人體可轉化OCA為INT-767，這意味著OCA與劑量相關的瘙癢癥狀密切關聯，但有待有關研究進一步證實。

為了緩解甚至消除瘙癢癥狀，常見的藥物治療如BAs結合樹脂、利福平、阿片受體拮抗劑等可用于改善PBC患者的生活質量[26]。至于對以上常規治療無效的患者則建議使用處于試驗階段的藥物干預，包括光療、血漿分離置換法、白蛋白透析，回腸BAs轉運蛋白抑制劑等等[26]。但由于局限性和不良反應，以上藥物治療應以循序漸進的方式聯合使用，以實現效益最大化。

除加重瘙癢癥狀外，OCA對血脂變化也會產生影響，表現為HDL-C水平的降低。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中均可觀察到總膽固醇水平的顯著降低，而其變化與HDL-C的下降密切相關，但試驗后期HDL-C水平呈平穩趨勢，并未進一步降低[9-10]。Zhang等[27]研究發現FXR激動劑可上調肝清道夫受體B1的表達從而增加HDL-C的腸道排泄。但目前尚未有報道稱OCA所引起的HDLC水平的減少會增加患心血管疾病的風險。

4 小結

對于UDCA應答不佳或無法耐受的患者，OCA作為二線藥物為其治療帶來新的選擇，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗也進一步證實OCA對改善患者血清生化指標起重要作用。但根據相關文獻報道，隨之加重的不良反應卻限制了OCA的臨床應用。同時，作為一種新的治療藥物，其確切的藥理機制仍有待闡明，且對于不同PBC臨床階段的患者尚無準確的劑量指南。其次，雖然ALP和TBil水平可評估PBC患者的預后，有研究也評估了15年無移植生存率，但這僅是基于數學模型預測，仍無法確切證實長期應用OCA可以緩解或逆轉疾病的病理進展和改善預后。此外，OCA劑量與瘙癢程度之間的關聯也尚未闡明。因此，未來仍需要相關臨床試驗進一步驗證OCA對疾病長期預后的改善效果，而且應注重具體的機制研究，才能為OCA的臨床應用提供強有力的理論和實踐支持。