尿酸與帕金森病的相關(guān)性研究進展

趙學良，賀 娟，安文瑞，叢日博

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的中老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)主要有：緩慢加重的靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩、姿勢平衡障礙等4大典型運動癥狀及凍結(jié)步態(tài)、前沖步態(tài)等非典型運動癥狀，同時還可能伴有不同程度的神經(jīng)精神癥狀、嗅覺減退、植物神經(jīng)功能紊亂等非運動癥狀。隨著病情進展，可嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時也會給家庭及社會帶來沉重的負擔，目前尚無特殊有效的治療方法。

流行病學顯示，PD在我國65歲以上人群中患病率高達1%～2%，85歲以上為3%～5%，僅次于阿爾茨海默病，在中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中高居第二位，并且其發(fā)病率隨年齡的增長而不斷升高[1]。2007年的一項研究結(jié)果顯示，2005年我國大約有200萬PD患者，隨著老齡化時代的到來，預計到2030年我國的PD患者人數(shù)將達到500萬，這將會給國家及社會增加沉重的經(jīng)濟負擔和精神負擔[2]。

PD的發(fā)病機制目前尚不明確。主要認為與年齡老化、氧化應(yīng)激、環(huán)境因素、遺傳易感性等因素密切相關(guān)。而最近研究發(fā)現(xiàn)尿酸作為體內(nèi)天然的抗氧化劑，可以通過清除超氧化物、自由基以及鰲合鐵離子等途徑減輕氧化應(yīng)激對黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損傷。現(xiàn)將近年來尿酸與PD的相關(guān)性研究結(jié)果綜述如下。

1 尿酸的代謝及影響因素

尿酸是黃嘌呤、次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下代謝產(chǎn)生的一種弱酸，在體內(nèi)主要以尿酸鹽的形式分布于血液、腦脊液等細胞外液中。血液中尿酸鹽的含量取決于尿酸的合成速率及其排泄速率。尿酸的合成速率與嘌呤的攝入量密切相關(guān)，尿酸的排泄速率主要是由尿酸鹽轉(zhuǎn)運體1(urate transporter 1，URAT1)、ATP依賴的尿酸輸送轉(zhuǎn)運體、有機離子轉(zhuǎn)運蛋白等3種尿酸轉(zhuǎn)運體來調(diào)控的。其中，URAT1在尿酸代謝中發(fā)揮了最主要作用[3]。

2 血尿酸水平與PD及其運動癥狀的關(guān)系研究

近年來，多項研究證實，血尿酸水平與PD的發(fā)病風險及其運動癥狀密切相關(guān)。

Weisskopf等[4]在對18 000名男性人群進行的1項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平為最高四分位數(shù)的男性與血清尿酸水平最低四分位數(shù)者相比，PD的發(fā)病風險降低55%;而高尿酸血癥4年以上者PD的發(fā)病風險更低，該研究結(jié)果提示：高血尿酸水平是除吸煙、年齡、咖啡因消耗量和生活方式等因素外可降低PD發(fā)病風險的一個獨立因素。Wen等[5]通過檢索PubMed、Web of Science和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫2015年12月以前公開發(fā)表的關(guān)于PD和血清尿酸水平相關(guān)性的原始文獻，共納入4 646名研究對象(2 379名PD患者和2 267名健康對照組)。結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PD組的血清尿酸水平較健康對照組顯著降低，Hoehn-Yahr(H-Y)分期在中晚期的PD患者的血尿酸水平明顯低于早期的PD患者。張海南[6]對534例PD患者和614例年齡、性別相匹配的健康人群的血清尿酸水平進行比較發(fā)現(xiàn)PD患者的血尿酸水平明顯低于正常對照組，這與國內(nèi)外的多項研究結(jié)果一致。另外，該研究通過比較不同H-Y分期、病程、性別的PD患者的血尿酸后發(fā)現(xiàn)H-Y分期在3～5期的PD患者的血尿酸水平明顯低于1～2期的PD患者；病程大于10年的PD患者的血尿酸水平明顯低于病程小于或等于2年的PD患者；這些結(jié)果均表明血尿酸水平與PD運動癥狀的進展程度呈明顯負相關(guān)性，高尿酸水平可能具有延緩PD進展的作用。

武兵和龐家秉[7]將185例PD患者分為凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)組和非凍結(jié)步態(tài)組，分別測定空腹血尿酸，分析血尿酸水平與FOG的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OG組血尿酸水平(261．37±57．23)μmol/L顯著低于非凍結(jié)步態(tài)組(288．64±61．27)μmol/L，非凍結(jié)步態(tài)組尿酸水平顯著低于正常對照組(331.45±59.25)μmol/L。這一研究結(jié)果提示，適當升高血尿酸水平可能減緩FOG的發(fā)生。楊軍等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)PD的FOG癥狀與血尿酸水平相關(guān)。

除此之外，血尿酸水平及尿酸/肌酐也可作為其區(qū)分運動分型的生物學指標。仲玲玲等[9]發(fā)現(xiàn)，姿勢異常步態(tài)障礙為主型的PD患者的血尿酸(uric acid，UA)，及UA/Cr顯著低于震顫為主型。

3 尿酸對PD及其非運動癥狀影響

在臨床中，PD除了經(jīng)典的4大運動癥狀之外，絕大多數(shù)患者在病程中還會出現(xiàn)認知障礙、抑郁、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等多種非運動癥狀。目前國內(nèi)外有多項研究表明血尿酸水平與PD患者的諸多非運動癥狀密切相關(guān)。

Moccia等[10]對80例從未使用多巴胺能藥物治療的早期(病程<2年)PD患者進行非運動癥狀問卷評分，研究發(fā)現(xiàn)高血尿酸水平與非運動癥狀問卷總評分呈明顯負相關(guān)，特別是與記憶力及睡眠相關(guān)的評分。張國平和王莉莉[11]通過對81例初次發(fā)病且未用藥的PD患者行非運動癥狀量表(non-motor symptoms scale，NMSS)評分，并對其總分及組分與血尿酸的相關(guān)性進行研究，也發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與NMSS總分及其睡眠/疲勞和情緒相關(guān)的評分等呈負相關(guān)。

余招平等[12]應(yīng)用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)對76例PD患者和70例健康人群行認知功能及抑郁程度評估，然后分析血尿酸與二者之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與PD患者的MoCA評分呈明顯正相關(guān)，而與HAMD評分呈負相關(guān)，即血尿酸水平和PD患者認知功能和抑郁的發(fā)病率及其嚴重程度密切相關(guān)。王麗波[13]通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)以及萬方數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2016年1月15日以前公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸水平與PD認知功能障礙之間關(guān)系的文獻，共納入PD無認知功能障礙組患者327名，PD并認知功能障礙組患者335名，正常對照組637名，然后分析血清尿酸水平與PD認知功能障礙之間的關(guān)系，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)血清低尿酸水平是PD及其認知障礙的危險因素。

這些研究結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)提高血尿酸水平可能為改善或延緩PD及其認知功能、抑郁等非運動癥狀提供潛在的治療意義。

4 尿酸對多巴胺能神經(jīng)細胞和類多巴胺能神經(jīng)細胞的影響

6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)是一種結(jié)構(gòu)與多巴胺相類似的物質(zhì)，因其經(jīng)常被多巴胺能神經(jīng)元錯誤攝入而選擇性地導致多巴胺能神經(jīng)元死亡，故常用來制備PD動物模型。王麗君[3]選擇SD大鼠為研究對象，以腹腔注射尿酸來提高血、腦及紋狀體內(nèi)的尿酸水平的方法，然后測定6-OHDA處理后的大鼠在不同濃度的尿酸作用下的前肢功能和紋狀體內(nèi)的多巴胺、高香草酸水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適當濃度的尿酸可顯著減輕6-OHDA對黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)內(nèi)多巴受胺能神經(jīng)元的毒性作用。

PC12細胞是大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞，因其在生理、生化及信號轉(zhuǎn)導通路等方面與多巴胺神經(jīng)元很相似，故常用來制作PD細胞模型。葉艷等[14]以高分化的PC12細胞為研究對象，采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽分別法檢測不同劑量的尿酸和6-OHDA對PC12細胞的影響。研究發(fā)現(xiàn)，適當劑量(100～400 μmol/L)的尿酸能夠顯著減輕6-OHDA對PC12細胞的損傷，減少6-OHDA導致的細胞凋亡。該實驗從細胞水平證實了尿酸可通過減少6-OHDA所造成的caspase-3激活來減少細胞凋亡，增加PC12細胞的存活率，從而發(fā)揮保護作用。Huang等[15]以SH-SY5Y細胞(該細胞生理、生化和功能等方面很接近多巴胺能神經(jīng)元)和6-OHDA制作的PD細胞模型為研究對象，同樣發(fā)現(xiàn)適當濃度的尿酸可顯著減輕6-OHDA對SH-SY5Y細胞的損傷。

以上研究以多巴胺能細胞或類多巴胺能細胞為研究對象，從細胞水平證實了尿酸對多巴受胺能神經(jīng)元具有顯著的保護作用。

5 PD低血尿酸及尿酸在多巴胺能神經(jīng)元保護作用中的可能機制

尿酸對多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮保護作用可能機制如下：①尿酸作為體內(nèi)天然的抗氧化劑和自由基清除劑，可以清除體內(nèi)細胞代謝產(chǎn)生的超氧化物，以及羥自由基、單態(tài)氧等。尿酸還可以抑制超氧化物岐化酶的降解，從而減少體內(nèi)生成過多的過氧化亞硝酸鹽，防止過氧化亞硝酸鹽所致的細胞酶的失活和蛋白的硝化[16]。②尿酸可通過鰲合鐵離子，將它們轉(zhuǎn)化成無活性的形式，從而抑制鐵依賴的抗壞血酸氧化所造成氧化損傷。③尿酸可降低多巴胺的氧化速度，從而減少過氧化物的產(chǎn)生[17]。④在機體水平，尿酸還可以通過星形膠質(zhì)細胞介導的機制來保護神經(jīng)元[18]。

除此之外，尿酸還可能通過調(diào)控相關(guān)信號通路及影響基因的表達等途徑而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Huang等[15]研究表明尿酸可能通過調(diào)節(jié)Akt信號轉(zhuǎn)導通路，發(fā)揮抗凋亡作用，減輕黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性及損傷程度。徐周[17]認為尿酸還可以通過影響轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf2)與抗氧化反應(yīng)元件(keap1)的結(jié)合而發(fā)揮保護多巴胺能神經(jīng)元的作用。

但是，Sampat等[19]認為PD患者低血尿酸的可能機制并不是尿酸參與了機體的抗氧化機制，而是PD患者體內(nèi)尿酸的潛在調(diào)控機制發(fā)生了改變。但由于該研究樣本數(shù)較少，仍存在很多爭議。作者認為，PD患者低血尿酸的原因及尿酸對多巴胺能神經(jīng)元保護作用的可能機制仍缺乏足夠的生物化學及分子生物學方面的證據(jù)，還需要更多的試驗研究。

6 尿酸轉(zhuǎn)運體與PD

體內(nèi)的尿酸鹽主要是借助人尿酸轉(zhuǎn)運蛋白(hUTP)來完成跨膜轉(zhuǎn)運的，因此，其編碼基因異常也會影響機體的血尿酸水平。目前研究發(fā)現(xiàn)的編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運體的基因有SLC2A9(GLUT9)、ABCG2(BCRP)、SLC16A9(MCT9)、SLC17A1(NPT1)、SLC17A3(NPT4)、SLC17A4(NPT5)、SLC22A11(OAT4)、SLC22A12(URAT1)以及尿酸鹽轉(zhuǎn)運體相關(guān)支架蛋白PDZK1[20]。

其中，SLC2A9被認為是最有效的尿酸轉(zhuǎn)運體基因[21]，它顯著地影響著人體內(nèi)血尿酸的水平。Facheris等[22]研究發(fā)現(xiàn)SLC2A9基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1014290位點與PD的發(fā)病年齡存在相關(guān)性。繆江芳[23]以160例PD患者和160名健康人群為研究對象，比較血尿酸水平與rs1014290多態(tài)性、PD的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在SLC2A9基因rs1014290單核苷酸多態(tài)性位點上，攜帶CC基因型的人群的血尿酸水平低于攜帶TT和CT基因型的對照組人群，CC基因型人群的血尿酸水平最低。PD組的rs1014290單核苷酸多態(tài)性位點中的CC基因型頻率和C次等位基因頻率高于對照組。該研究提示，SLC2A9基因單核苷酸多態(tài)性位點rs1014290的CC表型可能是漢族人群罹患PD的一個危險因素，但不是唯一因素。

7 小結(jié)與展望

目前針對PD尚無有效的診療方法，診斷方法主要依賴其臨床癥狀，缺乏可靠的影像學檢查及化驗指標，治療方法仍以藥物改善癥狀為主，而經(jīng)典藥物治療只能改善其運動癥狀，無法阻止其進展，即使長期規(guī)律應(yīng)用經(jīng)典的藥物，仍會出現(xiàn)異動癥、癥狀波動、精神癥狀等，對于合并認知障礙、抑郁等癥狀PD患者更是缺少有效的治療方法，故尋找新的方法來發(fā)現(xiàn)早期PD并給予早期預防或治療已成為迫切需要解決的問題。血尿酸無疑成為目前發(fā)現(xiàn)的與PD及其運動癥狀和非運動癥狀最具相關(guān)性的化驗指標之一，但血尿酸檢測能否成為PD早期診斷的一項相對可靠化驗指標還有待于進一步研究。除此之外，尿酸還具有顯著的神經(jīng)保護作用，升高血尿酸水平可降低PD的易感性或發(fā)病風險，并延緩PD的進展、改善PD的運動癥狀及其非運動癥狀等，因此，針對不同人群，尋找一個最合適的尿酸水平，在降低PD的發(fā)病風險的同時又不增加心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病等疾病的發(fā)生率，成為解決問題的關(guān)鍵。

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