加強倫理委員會建設，促進生物樣本庫發(fā)展

錢開宇，朱 源，曹馨月，肖 宇

生物樣本庫是醫(yī)學研究和轉化醫(yī)學的基礎，在疾病的預防、診斷及個體化治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。近年來，我國各大綜合性醫(yī)院紛紛建立生物樣本庫，樣本庫的數(shù)量和規(guī)模均迅速增長。與規(guī)范的藥物臨床試驗等不同，生物樣本庫多用于未來的研究，故倫理審查工作具有特殊性。生物樣本庫的倫理審查工作通常由所在醫(yī)院的倫理委員會承擔，如何加強醫(yī)院倫理委員會建設，保護樣本捐贈者的權益，促進生物樣本庫的可持續(xù)發(fā)展是生物樣本庫建設中必須解決的問題。作者就生物樣本庫倫理問題的特殊性，我國醫(yī)院倫理委員會目前面臨的挑戰(zhàn)進行討論，提出對生物樣本庫倫理審查方法的探索，以期為生物樣本庫倫理審查工作提供參考。

1 生物樣本庫

生物樣本庫是將離體的正常或病理生物學樣本(包括組織、體液、全血、血漿、血清、細胞或經(jīng)分離提純后的DNA、RNA、蛋白質等)，通過冷凍等方法加以保存，并對應收集其信息數(shù)據(jù)(包括臨床檢驗數(shù)據(jù)、病理結果、治療方案、中長期隨訪等)，配備以完善的質量控制及樣本、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，為科學研究提供支撐的一種資源庫[1]。研究人員可以通過儲存于生物樣本庫中的大量樣本，獲取和篩選與疾病相關聯(lián)的分子信息，建立疾病模型，進行分子機制研究，驗證分子機制與疾病表型的關系，從而進行醫(yī)學研究，可以說生物樣本庫是臨床醫(yī)學研究的基石[2]，是轉化醫(yī)學的基石[3]。世界上最早的生物樣本庫是1949年由美國海軍建立的組織樣本庫，我國最早的生物樣本庫是1994年由中國科學院建立的中華民族永生細胞庫[4]。目前天津、北京、上海、浙江、南京、武漢等地的各大綜合性醫(yī)院紛紛建立了自己的樣本庫。生物樣本庫可分為以人口為基礎的樣本庫和以疾病為基礎的樣本庫。中華民族永生細胞庫和英國生物樣本庫屬于前者，而各大綜合性醫(yī)院建立的樣本庫則多屬于后者，又稱為臨床生物樣本庫。作者主要對臨床生物樣本庫的倫理問題進行討論。

2 倫理委員會

倫理委員會起源于1946年在紐倫堡對納粹醫(yī)生慘無人道地折磨殺害集中營人員進行的審判，《紐倫堡法典》是人類歷史上第一部關于研究倫理綱領性的文獻[5]。1964年，第18屆世界醫(yī)學協(xié)會聯(lián)合大會發(fā)布了《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》(簡稱《赫爾辛基宣言》)，更加全面、具體和完善的制定了涉及人體的醫(yī)學研究道德原則。在生命科學研究發(fā)展的過程中，一些反倫理的人體試驗(如Tuskegee梅毒實驗，Willowbrook肝炎試驗)先后被揭露，隨后一系列的倫理法規(guī)、原則不斷發(fā)展，逐步規(guī)范，例如《赫爾辛基宣言》從1964年至2013年共有10次補充修改，內容不斷完善[6]。生命科學的研究需要不停地創(chuàng)新，其中必然有涉及人體的研究。醫(yī)學倫理學強調尊重和保護受試者的合法權益，醫(yī)學倫理委員會在平衡科學研究與受試者權益之間發(fā)揮著至關重要的作用。根據(jù)功能和設置機構的不同，醫(yī)學倫理委員會可以分為3類：①醫(yī)學倫理委員會，設立在政府部門或醫(yī)學組織中，承擔政府決策咨詢和倫理審查監(jiān)督職責；②機構審查委員會，設立在醫(yī)學高等院校、學術期刊和科研機構中；③醫(yī)院倫理委員會，設立在醫(yī)院等衛(wèi)生保健機構中[7]。其中機構審查委員會和醫(yī)院倫理委員會可能有部分重疊，都具體承擔倫理審查職責。由于目前大多數(shù)生物樣本庫是由各大綜合性醫(yī)院建立，其倫理審查也由所在醫(yī)院倫理委員會承擔，所以作者主要討論醫(yī)院倫理委員會所面臨的挑戰(zhàn)和解決方法。

3 醫(yī)院倫理委員會面臨的挑戰(zhàn)

國內學者調查研究后發(fā)現(xiàn)我國醫(yī)院倫理委員會存在不少問題，突出表現(xiàn)在機構設置不合理、人員結構不合理、法律支撐不足、倫理培訓欠缺等方面。

3.1 機構設置不合理 從機構設置上看，我國的醫(yī)院倫理委員會幾乎都建立在醫(yī)院內部，大多依附于科研處、醫(yī)務處、黨辦等機構，缺乏獨立的辦公場所；從主任委員任命上看，大都是醫(yī)院領導擔任。一項調查顯示，即便是在倫理委員會建設相對發(fā)達的城市中，46.15%的醫(yī)院倫理委員會由醫(yī)院黨委書記領導，30.77%由院長領導[8]。這樣的機構設置方式難以保證倫理委員會的獨立性，即便有回避機制，也難以完全保證倫理審查不受相關利益的影響。

3.2 人員結構不合理 對廣州市醫(yī)院倫理委員會成員進行調查時發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)生技術人員占絕大多數(shù)，其次是醫(yī)院行政人員。成員有倫理學背景的倫理委員會僅占47%，有心理學背景的占33%，有社會學背景的占27%[9]。另一項調查顯示，10家醫(yī)療機構的68名倫理委員會成員中只有4人從事醫(yī)學倫理研究，有的醫(yī)學倫理專家一人兼任4家醫(yī)院倫理委員會成員[10]。缺乏倫理學專業(yè)人員必將影響倫理委員會的倫理咨詢和倫理決策能力，使倫理委員會應有的作用受限。

3.3 缺乏相應法律支撐 以美國為例，有聯(lián)邦法律“45CFR46”(保護人體試驗受試者的政策),“21CFR56”(倫理委員會構成標準、運行和職責)，國家法案對人體試驗和倫理委員會進行約束。我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》由國家衛(wèi)生計生委公布，自2016年12月1日起施行，但《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》僅是部門規(guī)章，并未對醫(yī)學倫理委員會的倫理審查方式及程序等做出統(tǒng)一的標準化的規(guī)定，在倫理審查具體過程中不易掌握和操作。

3.4 倫理培訓不足 蔡美玉等[11]對上海市9家設有樣本庫的醫(yī)院倫理委員會進行了調查，有4家進行了院內外的生物樣本庫相關倫理培訓，其中3家只對倫理委員會成員進行了培訓。黃娟等[12]調查了武漢市的22家醫(yī)療機構，有20家成立了倫理委員會，其中只有9家每年開展倫理培訓，其余11家并未定期開展倫理培訓。

4 生物樣本庫倫理問題的特殊性

對藥物臨床試驗、醫(yī)療器械、診斷試劑臨床試驗進行倫理審查是我國醫(yī)院倫理委員會最熟悉的倫理審查工作，但對生物樣本庫的倫理審查工作與以上不同，具有其特殊性。

4.1 知情同意書的獲取 傳統(tǒng)的藥物臨床試驗等一般具有具體的研究目的、明確的觀察指標和近乎規(guī)范的研究方案，所以對受試者的保護更加明確和具體。由于生物樣本庫的樣本多用于未來的研究，樣本庫人員及研究者都無法預知樣本可能被用于的研究，所以實際上是無法做到“知情”的，無法和藥物臨床試驗一樣要求知情過程提供的信息完整、真實、易懂。針對這一問題，又提出了廣泛同意和動態(tài)同意的概念[13]，但也有學者認為這些同意方式減弱了對受試者的保護[14]。

4.2 研究結果的返還 一般情況下，人體試驗的結果是參與者本身可感知的或者研究者需要告知參與者的，但在樣本庫的研究中卻變得很難實現(xiàn)。一方面是因為未來的研究在目前無法完全獲知，返還的可操作性差；另一方面是由于基因和分子生物學的復雜性所致。例如，當研究人員發(fā)現(xiàn)某種腫瘤的發(fā)生與某個或某些基因相關，但卻無相應治療方法時，將此結果返還給參與者并不能使參與者獲益，只是增加了他們的心理負擔。鑒于以上原因，雖然仍有爭議，但實際返還研究結果的很少。英國生物樣本庫已明確表示不將研究結果返還給樣本捐贈者[15]。此外，對樣本捐贈者的隱私保護[16]和研究結果的所有權[17]等方面目前也存在不少爭議。

5 對生物樣本庫倫理審查方法的探索

讓面臨多種挑戰(zhàn)的醫(yī)院倫理委員會審查帶有諸多特殊性的生物樣本庫倫理問題，當然會遇到重重困難。雖然法律支撐和機構設置方面的問題短期內難于解決，在倫理培訓和人員結構的問題上，目前的處理方法一是加強倫理委員會委員的培訓，二是探索建立區(qū)域倫理委員會制度。

5.1 加強倫理委員會委員培訓 通過定期開展研討會、繼續(xù)教育、學術交流等方式來了解國際規(guī)則，掌握國家相關的法規(guī)，制定相關的流程。每年安排倫理委員外出培訓學習，定期組織倫理委員參加涉及人的生物醫(yī)學研究倫理問題高水平培訓班、研討會，如涉及人的生物醫(yī)學研究倫理問題國際研討會、倫理委員會規(guī)范管理與臨床試驗項目倫理審查培訓班。同時重視倫理委員會內部學習，在倫理委員會微信群發(fā)送倫理知識培訓；每月一次的倫理審查會都會對上月倫理委員提出的問題進行針對性的培訓。在生物樣本庫建設中，倫理委員會可派出委員和專職秘書參加啟動會，加強對生物樣本庫人員和臨床研究者的倫理培訓，規(guī)范研究者的倫理價值觀，監(jiān)督研究者在項目設計和實施中遵守倫理原則。

5.2 成立區(qū)域倫理委員會 英國生物樣本庫的倫理審查由其倫理和管理委員會(UK biobank ethics and governance council,EGC)負責。EGC成立于2004年，是一個獨立于英國生物樣本庫的組織，其職責是監(jiān)督英國生物樣本庫對倫理和管理框架的遵守，保護受試者現(xiàn)在及將來的權益[18]。而倫理和管理框架是在2003年(早于EGC一年)由一個顧問小組起草的，該小組的成員包括了倫理學、哲學、法律、科學、社會科學方面的專家。這啟示我們在各醫(yī)院倫理委員會自身條件不足的情況下，成立區(qū)域倫理委員會的必要性。區(qū)域倫理委員從機構設置上首先具有了獨立性，脫離了對醫(yī)院的依附，避免了醫(yī)院利益或院領導對倫理審查的影響，使審查結果更有公信力[19]。區(qū)域倫理委員會從人員結構上集合了區(qū)域內各方面的專家，能夠更好的保證倫理學、社會學、法學專家的加入，使得人員結構更合理，倫理審核和建議更加專業(yè)。這對于倫理委員會審查生物樣本庫中所涉及到的倫理事項是否符合國家法律法規(guī)及相關指南，審核知情同意書，審核樣本捐獻者的權益保障，審核生物樣本信息的使用等均具有重大實際意義。

5.3 對生物樣本庫倫理審查方法的探索舉例 2017年3月湖北省衛(wèi)生與計劃生育委員會和湖北省食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)文成立湖北省醫(yī)學倫理專家委員會，對本行政區(qū)域的倫理審查進行咨詢、指導和監(jiān)管。該倫理委員會的成員有醫(yī)學、藥學、法學、倫理學等方面的專家，并且來自不同的單位。該委員會設有主任委員1名，副主任委員5名，委員18名，設置律師AB角。武漢大學中南醫(yī)院倫理委員會是湖北省倫理專家委員會的主任委員單位，該院生物樣本庫的倫理審查即依托于該區(qū)域倫理委員會。對于生物樣本庫所涉及的具體倫理問題，如樣本數(shù)量多，樣本類型廣泛，涉及的臨床科室多，如何獲取知情同意，如何保障樣本捐贈者的權益和安全，都由該區(qū)域倫理委員會指導進行倫理審查。并且在簽署知情同意書中采用推定同意及選擇不參加模式，在收集樣本前簽署知情同意書，一旦同意就默認參加以后的臨床研究，但允許后期隨時選擇終止參與研究。此外，該區(qū)域倫理委員會還對樣本信息去代碼化和信息查詢準入制度進行了指導。

綜上所述，結合生物樣本庫的實際情況，加強對倫理委員會委員的培訓，建立區(qū)域倫理委員會，發(fā)揮區(qū)域倫理委員會機構設置獨立、人員結構全面的優(yōu)勢，指導醫(yī)院倫理委員審查過程，才能更好地保護樣本捐贈者的權益，最終促進生物樣本庫的可持續(xù)發(fā)展。

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