菌群移植體系建設的理念

張發明，龍楚彥

糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是指將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者的腸道，通過重建腸道菌群實現疾病治療[1]。隨著全世界對于腸道菌群研究的深入，FMT作為重建腸道菌群的核心治療策略，已用于難辨梭狀芽孢桿菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)等多種疾病的治療和探索性研究，并被認為是近幾年醫學領域的突破性進展。但FMT因方法學的局限，限制了其在世界范圍內的普及。因此，旨在模擬FMT的配方菌群移植(也被稱為mini-FMT)應運而生，成為國內外研究和新技術開發的熱點。然而，對菌群移植研究與臨床實踐的認識的局限甚至誤解還非常普遍，強調菌群移植體系建設的必備理念非常重要。

成長是一個蛻變的過程，美國著名文藝評論家艾布拉姆斯對成長小說下的定義是:“成長小說的主題是主人公思想和性格的發展，敘述主人公從幼年開始所經歷的各種遭逢，主人公通常要經歷一場精神上的危機，然后長大成人并認識到自己在人世間的位置和作用。”

1 腸道菌群相關性疾病需再認識

抗生素相關性腹瀉、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、腫瘤、自閉癥、糖尿病、脂肪肝等多種疾病被證實存在菌群異常，疾病的發生或者發展可能與菌群異常有關[2-3]，可以統稱腸道菌群相關性疾病。對這些疾病進一步聚類，可以分為感染、免疫異常、代謝異常和腦-腸菌-群軸相關4大類。臨床上已經有足夠證據顯示，通過抗生素、FMT、益生菌、飲食管理等干預，可以直接或者間接實現重建腸道菌群，并影響此類疾病治療轉歸。換言之，菌群重建可望有效治療這些疾病。對腸道菌群失調的認識，不應只是局限在二重感染、機會性感染或者獲得性感染，而是應更為寬泛的將其與腸道菌群失調直接或者間接引起的疾病或者疾病中的特定狀態關聯。因此，醫學專業人士以及大眾的知識結構重建，是有效預防和診療腸道菌群相關性疾病的重要前提。

2013年，FMT被納入治療復發性CDI指南[4]，并被認為是突破性醫學進展。FMT的特殊臨床療效，從根本上引發了全世界眾多科學家和醫生從腸道微生態角度尋求多種疾病的診療新方法。值得期待的是，本領域會在不久的將來誕生系列涉及腸道菌群的診治新技術。

2 建立菌群移植體系需要整體觀和整合觀

在科學技術高度發達的今天，人類終究未能逃脫利用人糞給人類自己治病的現實，發展趨勢表明，至少在后抗生素時代，這種需求越來越突出。既然無法擺脫這種現實，努力將其做到最好就成為需求。回顧FMT的演進，從至少1 700年以前人糞入藥開始[5]，其所涉及的美學、方法學、臨床應用定位以及機制認識都在不斷變化。要充分發揮FMT的價值，就不能孤立的把FMT理解為針對某一具體作用靶點的藥品或簡單可實現的技術。對致病機制認識，要重視整合微生態學[6]和菌群的群體感應[7],涉及大量毒力因子和調控毒力因子的物質。對技術體系，則至少包括從供體篩選、標準化實驗室建立、糞菌純化、制劑保存、治療途徑、適應證以及治療策略、成本效果、倫理、中心庫的建立、國家法規等多個方面的系統性研究和設計[8-9]。類同于輸血技術的管理，必須將FMT技術與多方面的相關資源整合，用整合醫學的整體觀和整合觀[10-11]指導FMT體系[8]，從而實現將標準化糞菌移植推向醫學主流[12]。

FMT存在無法避免的缺陷，比如供體安全性管理存在風險，無法重復、不當的實驗室處理過程會導致交叉感染等，這很大程度上限制了該技術的發展。因此，利用大量可培養的細菌來治療疾病就成為當前的前沿領域。微生態研究強調的是從單一的微生物(當前受限于利用單一細菌)轉向整體的微生物群(當前受限于利用菌群)，這種理念的轉變，也是微生態治療領域近年來的重要認識突破[13]。因此，mini-FMT[8]不再是用一種或者少數種類的益生菌治療疾病，而是通過多種安全的細菌按照滿足不同類型疾病或者不同個體而設計的菌群配方治療疾病，現已成為菌群治療領域的核心領地，國內外均已經進入臨床試驗或者應用階段。FMT將與mini-FMT在未來共同存在，兩者在不同的治療適應證范圍發揮各自的價值。

四川工商學院為了深入貫徹落實馬克思關于人的全面發展觀、中國特色社會主義思想、習總書記關于教育的系列重要講話和指示精神，結合應用型民辦本科大學的定位，提出在應用型本科大學的人才培養目標為——德智體美勞全面發展。

依據會議報道的信息，關于mini-FMT的臨床研究在美國和中國進行。美國Seres Therapeutics公司發起菌群移植治療CDI的臨床試驗，但是統計結果為失敗，正在進行調整之后的新一輪研究。在中國的研究則是南京醫科大學第二附屬醫院牽頭多項研究者發起實施的臨床研究。

3 菌群移植研究的當前定位

截至2017年11月，美國官方臨床試驗注冊機構www.clinicaltrials.gov網站已注冊有超過180項關于FMT的臨床試驗。這些臨床試驗幾乎涉及人體各個器官和系統，包括CDI、IBD、功能性腸病、肝性腦病、營養與代謝異常、尿路感染、器官移植、癲癇、自閉癥等超過20種疾病種類或疾病狀態，其中以FMT治療CDI和IBD為主。隨機對照的研究數量很少，最受關注的針對CDI和潰瘍性結腸炎的研究分別來自歐洲和澳大利亞[14-15]。FMT治療IBD的療效，不同的研究單位報道的結果差異較大，但這被認為是FMT的方法學而非其原理所致[16]。南京醫科大學第二附屬醫院腸病中心提出將FMT作為難治性IBD的挽救治療[17]，報道單次FMT治療難治性克羅恩病的研究，1個月的有效率和緩解率分別達到86.7%和76.7%[18]；我們調查顯示，接受FMT治療后的IBD患者愿意接受第2次FMT治療的原因是其療效[19]，而且序貫FMT治療[20]可以有效誘導并維持克羅恩病合并炎性包塊的臨床緩解；同時，FMT升階治療策略[21-22]治療激素依賴型IBD，57%的對象可以脫離激素依賴。我們分析接受FMT治療的IBD患者FMT治療前后的成本效果，顯示FMT治療社會成本和醫療成本均具有顯著的成本效果[23]。

目前，FMT的用途可分為2種：治療醫學指南和共識推薦的疾病(復發性CDI)，治療數量最多的2大非營利性中心糞菌庫分別是位于美國波士頓的OpenBiome和位于南京的中華糞菌庫(FmtBank)，已經有累計超過30 000例次針對CDI的治療；醫學指南或共識之外的疾病(即除外CDI的其他菌群相關性疾病)的探索性研究，廣泛分布在全世界多個國家和地區。mini-FMT的治療目前處于國內外關注的臨床研究階段，進入普遍共識還需時日。

出苗前淺耕1遍，既可除草又可提高地溫；幼芽頂土時再進行1次淺培土、深松，苗出齊后進行鏟趟提高地溫，發棵期再進行鏟趟高培土，可起到多層結薯、促進塊莖膨大的作用。

本質上，雖然FMT治療疾病的現狀是物質成分不清，治病機制不明，實驗室還無法復制，但是，FMT已經獲得臨床認可，關鍵是其救治疾病的重要療效和一定程度的不可替代性。因此，FMT的研究和推廣，將會為包括mini-FMT在內的新型治療技術和藥物研究提供重要的思路。

就菌群移植的衛生管理定位，美國食品和藥品監督管理局暫將其納入研究型新藥進行管理，并不斷調整其管理方案，但是，國內外目前尚未形成定論，多數傾向于將FMT視同輸血，是醫療技術，納入國家特殊藥品管理。應用菌群移植治療疾病是微生態治療的核心，中國已經有多家醫院建立專門的微生態治療科室，這將推動新設“臨床微生態學”或者“醫學微生態學”的學科分類[8]的發展需求。

答：勇敢些！不要讓自己被國際趨勢和要求控制．明確自己的研究問題，并深入思考進行研究．當然，對于年輕研究者而言，了解和借鑒一些國際已有的數學教育研究是必要的．但是回顧我們領域內目前發表的研究中高質量的、影響深遠的文章，無一不是得益于研究者“勇敢”的探究．

4 菌群移植的倫理考量

從古時候中醫方劑應用到當今糞菌智能分離系統代替人工從事實驗室大部分程序,從新鮮制備與發酵保存到菌群凍存與凍干，從口服到內鏡腸道植管術[9,22,24]，都依賴技術進步與理論研究，伴隨而行的是倫理學考量。在保護受試者利益為前提的條件下，既要防止因為“羞于糞便、恐于細菌、止于倫理”的倫理過度限制[6]，也要防止商業利益驅使下菌群移植濫用[25]。研究者和科技企業應當具有足夠的社會責任和自律意識，法規應明確規定只允許醫療機構開展非營利性FMT，并從散亂的開展FMT醫療機構向大型糞菌庫平臺轉變，這將在根本上保障FMT領域的健康、有序發展[8]。

總之，菌群移植的發展需要體系化，運用新的知識去認識腸道菌群相關性疾病的發生和治療策略，依靠整體觀和整合觀去建立菌群移植體系非常重要。隨著人類對腸道菌群相關性疾病的認知加深，重塑新的醫學知識結構，菌群移植的臨床價值才能得到更好的體現，更多的患者才能從中獲益。

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