多發性抽動癥模型研究進展

馬福祺， 曹 娜， 王麗霞綜述， 趙 林審校

多發性抽動癥，又稱抽動-穢語綜合征、Tourette綜合征(Tourette symdrom，TS)，好發于兒童及青少年時期，是一種以多發性運動性抽動及不自主發聲為主要特點的神經精神障礙性疾病[1]。多表現為顏面、頸部、上下肢的無節律動作抽動，口出穢語、不避親疏的發聲抽動及情緒異常波動等情感障礙[2]。TS的發病機制尚不明確，臨床中對TS的研究較多，但對于誘導合適的TS模型，在實驗研究中尚未形成一致觀點。

動物模型是一種臨床實驗研究中模擬人體疾病的動物實驗模型，通過藥物誘導、神經體液因子改變、基因工程等手段，部分或全部模擬所期望的疾病狀態[3]，并對動物模型進行疾病機制及治療等醫學方面的研究，為人類疾病提供價值性參考并以此做出相關性研究，進而用于臨床疾病的治療。現就近幾年對于TS的研究模型進展綜述如下。

1 神經興奮劑誘導模型

1.1 阿撲嗎啡(Apomorphine，APO) 是一種非選擇性DA受體激動劑，通過直接激動D1、D2受體并使其激活，使多巴胺系統功能增強進而影響實驗動物的邊緣系統誘導動物出現一系列刻板動作，誘導大鼠出現舔毛、撕咬、旋轉等刻板行為[4]。造模方法：健康小鼠，2 mg/kg頸部皮下注射或腹腔注射。此種造模方法同AMP模型一樣具有部分模擬抽動癥患者的刻板動作，但癥狀持續時間短，一般作為初步研究的研究模型。

1.2 苯丙胺(Amphetamine，AMP) 是一種中樞神經系統興奮劑，可以促使神經元釋放兒茶酚胺，對突觸后細胞產生興奮作用，使模型鼠出現舔、嗅、咬等自主活動增多及躁動、易激惹等行為，模擬了TS患兒自主活動及刻板動作增加的行為學特點。造模方法：雄性小鼠，分3 mg/kg或6 mg/kg兩個劑量組腹腔注藥以誘導TS模型。小鼠暫時性活動增多，嗅、咬、理毛等自主行為增加表示造模成功。有研究表明AMP誘導劑量對大鼠TS模型影響差別較大：分別用0、0.75、1.5、4.5 mg/(kg·d)劑量皮下注射造模，動物模型因品系、誘導藥物劑量不同，其自主行為表現出程度差異[5]。其作用機制可能為AMP作用于突觸后膜Ca2+通道，抑制神經元對兒茶酚胺的重吸收，并增加單胺類遞質的分泌，使突觸間隙中的多巴胺大量聚集，對受體產生強烈的興奮性作用，也可能為直接興奮α、β受體引起抽動等一系列不自主行為。但其誘導模型抽動行為持續時間較短，故在實驗研究中有其局限性。

1.3 2，5-二甲氧-4-碘苯-2-氨基丙烷(DOI) 是一種5-羥色胺受體激動劑，其誘導的動物模型可以用抗精神病藥物通過降低去甲腎上腺素突觸水平進而降低抽動障礙的嚴重程度[6]，主要誘導模擬大鼠出現TS頭部的癥狀如晃頭、咀嚼、舔爪運動及聳肩、跳躥等刻板動作，其中頭部動作的增加作為造模成功的主要定性指標；造模方法：1 mg/kg的劑量向大鼠腹腔注射DOI，連續注射21 d。通過觀察大鼠行為學方面的改變按照評分方法進行評分，評分≥1 分即為造模成功[7]；0分：無刻板運動；1分：動物鼻嗅增加，常伴有抬頭運動；2分：不連續的嗅增加，伴有身體抬高；3分：不連續的嗅增加，伴有頭和身體原地抬高運動的舔，偶然快速的暴發性的自發運動(2～5步)；4分：動物連續的嗅、咬、舔、搖頭，及反復的身體抬高、爬墻；5分：動物連續的嗅、咬、舔、搖頭，連續的身體抬高、爬墻，并伴有前爪不著地[7]。研究顯示第1次腹腔注藥后抽動、刻板行為可持續約2 h，連續注藥10 d后，大鼠可產生較持久的抽動、刻板行為，造模成功的TS模型大鼠腦內DA轉運體含量及分布較空白對照組顯著增多，致使DA功能亢進，可能是誘導大鼠出現TS癥狀的生理機制[8]。誘導劑直接興奮5-羥色胺受體及神經元興奮進一步引起中樞神經多巴胺系統的異常活動可能是DOI模擬TS發生的機制。此外，TS男性的患病率明顯高于女性，因此雄性大鼠較適合用于多發性抽動癥的研究。

2 神經毒素誘導模型

亞氨基二丙腈(Iminodipropionitrile，IDPN)是一種神經毒素，可以對模型動物神經多巴胺系統造成破壞并產生不可逆的持續性損傷，使DA受體出現病理性超敏感[9]，從而誘發抽動癥狀，造模方法由Diamond等[10]首先提出并應用，模型動物表現為擺頭、跳躍、點頭、轉尾、過度興奮、舞蹈樣運動等一系列類似于抽動癥狀的行為，但模型鼠的發聲變化不大。實驗研究表明，作用于DA靶點的藥物能夠改變該模型的行為學變化[11]，是目前研究TS較為常用的模型之一。造模方法：將IDPN溶于0.9%生理鹽水對實驗動物腹腔注射，每日1次，連續7 d，模型動物出現搖頭、舔爪、跳躍等自主行為增加表明造模成功。臨床實驗研究中對于IDPN誘導大鼠TS模型的劑量也有不同觀點，研究表明，用150 mg/(kg·d)、300 mg/(kg·d)、350 mg/(kg·d)分別誘導大鼠TS模型[12]，將3個劑量分為低中高劑量組，對比空白對照組，低劑量組一般情況好，未出現死亡，刻板動作及自主行為增多，病理學、DA含量變化不明顯[13]；中劑量組一般情況好，死亡率低，刻板動作及自主行為明顯增多，病理學形態改變、DA含量變化不明顯[14]；高劑量組一般情況較差，死亡率高，刻板動作及自主行為顯著增多，病理學形態改變明顯，DA含量未見明顯變化[15]。中劑量(300 mg/kg)造模時間短，成功率高，死亡率低，實驗研究中較常用。此模型TS癥狀持續時間長，適用于長時間的觀察對比研究，是比較理想也是我國研究TS最常用的造模方法。

3 TS患者血清誘導模型

TS患者體內生理激素、物質水平及炎性因子會發生相應變化，采用TS患兒血清直接向大鼠腦內紋狀體微量灌注的技術制造TS大鼠模型[16]，該模型已經證明可導致運動和口腔方面的TS癥狀模擬，檢測TS患者血清處理的大鼠模型表現出多巴胺水平升高和DAT表達降低[17]。造模方法：用10%水合氯醛(400 mg/kg)腹腔注射麻醉后將大鼠固定于立體定向儀上，操作全程嚴格遵守無菌原則，將L形的套管植入大鼠腦內，套管植入位點的三維坐標：即前囟前2.0 mm，正中線左右4.0 mm，顱下7.0 mm[18]，用牙科粘固粉固定套管，縫合傷口；套管植入后正常飼養大鼠1 w重建血腦屏障的完整性，1 w后將滲透泵連接到套管上，泵內充滿PBS，內含50 μl未稀釋血清的無菌聚乙烯管與滲透泵相連，以0.5 μl/h的速度緩慢注射血清，注射時間持續72 h[19]；注射完成后，腹腔注射10%水合氯醛再次麻醉大鼠，固定于立體定向儀上，沿顱正中線切開皮膚暴露大鼠顱骨，取出滲透泵及套管，無菌縫合傷口，將大鼠放于保溫墊上直至蘇醒[20]。在微量灌注及給藥1 d、7 d、14 d、21 d記錄大鼠的刻板行為，包括：口腔活動、頭部運動、舔爪、理毛、搖頭、后腿站立、發聲變化，血清灌注后誘導出的TS大鼠模型刻板行為次數較血清灌注前及正常血清灌注后明顯增加[21]。該種模型直接采用患兒血清誘導，可能更接近模擬TS的發病機制，但造模方法過程復雜、技術難度較大，限制了應用推廣。

4 基于GABA能拮抗作用的模型

GABA-A受體拮抗劑如貝庫洛寧局部輸注到靈長類動物或嚙齒類動物的尾殼核可以誘導出模型動物的口面自主活動增加及四肢抽動障礙如舔爪、理毛等運動[22～26]，研究表明這些刻板、重復行為所涉及的具體紋狀體結構[27]僅限于激活相關目標區域的神經元CSTC電路。基底神經節GABA-A受體的失活表現出刻板動作的增加，可以模擬TS中觀察到的紋狀體GABA能中間神經元的缺陷表現出的自主運動增多[28～30]。因此，該模型可以顯示小鼠特異性GABA能紋狀體中間神經元群的選擇性失活而產生異常運動。

5 基因改變誘導模型

抽動癥等疾病的遺傳模式表明，這些病癥的發病機制受到遺傳因素的強烈影響，并被證實與多個候選基因TS相關[31]，通過現代生物技術改變動物某個與TS相關的基因片段而人為的獲得遺傳性狀制造TS模型，作為復雜疾病機制研究、新型藥物研發及探索人類基因功能的實驗模型，在醫學、藥學及其相關領域被廣泛應用。

5.1 DAT(多巴胺轉運蛋白) 主要功能是促進多巴胺進入突觸后端，DAT功能和表達的降低有利于紋狀體中多巴胺突觸水平的顯著增強。插入四環素調節系統基因片段到DAT相關基因表達區域，通過降低DAT的表達而獲得模擬TS模型，為低DAT表達TS模型[32]。誘導成功的模型鼠產生過多的刻板、重復行為及自主活動亢進等抽動類癥狀。

5.2 單胺氧化酶A(MAOA) 是與5-羥色胺和去甲腎上腺素代謝相關的關鍵酶，對多巴胺系統遞質的降解起重要作用，被證實與TS的發病機制有關[33]。此種轉基因小鼠表現出刻板、重復行為的傾向性更高[34]，研究發現TS治療對該重復行為的影響尚未得到驗證，但使用非選擇性多巴胺能激動劑阿樸嗎啡無效劑量的治療在模型小鼠中誘發了定型行為的顯著增加[35]。但研究發現MAOA模型小鼠具有軀體感覺皮質突出破壞的現象，可能提示TS患者該區域的神經解剖學可能有改變[36]。

5.3 D1CT-7小鼠模型 是將霍亂毒素細胞內酶亞基A1連接至人多巴胺D1受體啟動子產生的轉基因小鼠模型[37]，D1CT-7小鼠目前被認為是具有最高面部特征和預測有效性的TS模型之一。該模型小鼠表現出相似度很高的抽動障礙表現如頭面部活動、跳躍、躥動等自主運動增多，其他精神運動異常，以及存在持續效應。D1CT-7小鼠模型還表現出性二態性，雄性小鼠表現出類似抽動障礙樣行為的嚴重性和復雜性[38]。由于該模型其轉基因的人工性質和解剖定位，其構建有效度如TS癥狀表現與抽動障礙相關性存在質疑[39]。

5.4 接觸蛋白相關蛋白樣蛋白2(CNTNAP2) 基因突變體被證實與罕見的、家族性的TS相關性較大[40]。CNTNAP2蛋白在細胞粘附途徑和皮質發育中起關鍵作用[41]。CNTNAP2突變小鼠主要表現出自主運動、自閉癥的特征表現，TS樣刻板動作及抽動重復性顯著增加，CNTNAP2缺陷模型鼠表現出多巴胺釋放到紋狀體中的水平增加[42]。而實驗中應用高效率的抗精神病藥物士利培酮可顯著降低小鼠的自主行為[43，44]。

5.5 SLITRK基因家族突變小鼠模型 表現出高去甲腎上腺素水平，以及對可樂定敏感的焦慮樣反應[45]，SLITRK家族由編碼富含亮氨酸跨膜蛋白的6個基因組成，涉及軸突靶向和神經元分化。雖然SLITRK1在大腦中的功能尚不清楚，但最近的研究表明，該分子與CSTC電路動態相關[46]，并調節神經突生長[47]，可能與SLITRK1被發現為負責TS的罕見家族形式的候選基因有關[48，49]，并且該基因已被證實與OCD及拔毛證密切相關[50]，SLITRK基因家族的過度表達誘導神經元生長，然而，這些突變體小鼠顯示出高焦慮樣反應，但不表現出類似TS的運動表現。

5.6 Neuroligin(NLGN)家族基因突變小鼠模型 該模型小鼠抽動障礙及自閉癥的癥狀表現較為突出[51]，還沒有進一步的研究表明該基因和TS之間的關聯。最近的研究結果顯示，neuroligins有調節多巴胺能神經傳遞的潛在影響[52]，表明其與TS病理生理學方面的潛在聯系。Neuroligins是突觸后細胞粘附分子，其涉及突觸可塑性的調節和自閉癥的發病機制，突觸細胞粘附蛋白已被證明顯示自閉癥樣行為[53，54]。

目前臨床研究TS模型的方法很多，由于TS的發病機制尚未明確，機體生理、物質病變過程復雜，目前暫無能夠全面模擬的癥狀表現、生理病理、行為學等全部特征的TS動物模型。有待于進一步的探索研究，尋找能夠盡可能接近人體TS發病狀態、生化指標的動物模型，各模型均僅部分模擬人類TS發病時的動作行為、神經遞質狀態及病理表現；每種TS模型均存在其自身局限性：AMP、APO模型能夠部分模擬TS患者的自主性改變，并出現部分刻板癥狀，但其癥狀及病理學改變持續時間短暫，不利于長時間的實驗觀察，故在實驗研究中受到一定的限制，一般只作為藥物初步篩選的平臺；DOI動物模型操作簡單，模型誘導成功率高，TS癥狀持續時間長，為抽動障礙生理機制和臨床治療等方面的研究提供較好的研究路徑，但此模型誘導大鼠出現頭部的抽動癥狀較明顯，而不能很好的誘導出四肢自主活動及發聲改變，對TS全面的研究尚有局限性；IDPN誘導TS模型操作方法簡單易用，動物造模成功率高，抽動癥狀穩定而持久，且藥物致死率低、動物來源廣泛而經濟，是目前研究TS機制及藥物作用最常用的模型之一；血清誘導模型直接采用TS患者血清具有針對性較強，模型癥狀明顯等特點，但價格較高，操作中血清保存、模型鼠的腦部解剖涉及感染、套管植入等技術問題較多，國內不做為造模的首選；基因模型造模機制明確、靶點控制精準，可降低藥物造模造成的其他副作用，通過對某一片段的基因實行基因替換、增減可以在TS發病的不同環節更好的模擬TS的發病的行為學及生理病理改變，其模型抽動表現多樣，可較好地滿足不同研究者的研究需求，但基因模型也是部分模擬而無法做到同時模擬TS患者所有的病癥特點，且因技術難度較高，價格昂貴，使此類基因模型普及、應用受到一定限制，尚未在臨床實驗研究中普遍應用。

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