晚期非小細胞肺癌靶向治療的研究進展

朱州

（柳州市人民醫院腫瘤內科 廣西 柳州 545000）

在機體各個腫瘤疾病當中，肺癌發病率比較高，預后差，并且早期發現難度大，確診時大部分患者已經處于癌癥晚期。對于晚期非小細胞肺癌患者長期都是采用化療治療干預，并且以鉑類藥物為主的化療屬于標準方案。隨著傳統化療方案的福作用逐漸嚴重，并且沒有取得突破性進展[1]。在臨床治療當中開始應用吉非替尼以及表面因子受體絡氨酸激酶抑制劑等治療非小細胞肺癌患者，并且醫學界開始熱烈討論非小細胞分子的靶向治療手段。

1.表皮生長因子受體

1.1 作用機制

表皮生長因子受體是細胞膜表面的糖蛋白受體，其屬于原癌基因C-erb1表達的產物，具備絡氨酸激酶活性。在上皮，神經源性組織以及間質當中EGFR都有表達，是EGFR的細胞胞外區域和腫瘤壞死因子以及配體表皮生長因子結合之后，會出現生物反應。在細胞增殖，分化，生存以及轉移分化當中占據重要位置。在細胞膜上EGFR是以單體形式存在，單體無活性，其配體結合之后會對構象造成改變作用。受體自身形成同源二聚體會形成異源二聚體，對酪氨酸激酶產生激活影響，發生轉磷酸化和自身磷酸化作用，形成PEGFR，繼而對下游聯酶促信號轉導通路起到激活作用，將信號傳遞到細胞核內，介導腫瘤細胞增殖分化，侵襲，對細胞凋亡起到抑制作用[2]。按照相關研究可以看出，在人類多種腫瘤當中EGFR均會出現異常表達現象，這就說明EGFR信號轉導通路的活化屬于腫瘤發生機制。

1.2 EGFR-TKIs

吉非替尼/厄羅替尼屬于一種可逆性絡氨酸激酶抑制劑，能夠有效結合EGFR-TKIs催化區域上的Mg-ATP位點，能夠對EGFR的細胞信號傳導通路起到阻斷作用，并且對腫瘤細胞增殖，生長以及遷移等起到抑制作用。按照相關研究報道顯示，在EGFR敏感群體當中，相比于卡珀聯合紫杉醇治療方式，吉非替尼能夠使疾病臟無進展生存，這樣就加強了吉非替尼在臨床上的治療晚期非小細胞肺癌患者的地位[3]。還有部分研究結果也能夠證實吉非替尼/厄羅替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床效果，對于EGFR敏感患者來說，應用吉非替尼/厄羅替尼治療干預能夠顯著增加患者生存期。相比于原先的化療方案來說，吉非替尼/厄羅替尼能夠顯著加長疾病無進展生存期。

在治療晚期非小細胞肺癌患者時應用TKI藥物具有顯著效果，然而在治療后9個月以后會導致患者出現耐藥性問題，這樣就表示腫瘤處于持續發展階段。按照相關研究表示，患者出現繼發性耐藥性主要是由于絡氨酸激酶20外顯子的T790M點突變存在相關性能，當產生基因突變情況之后，會顯著增加絡氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸的結合力，由于EGFR-TKI的腺嘌呤核苷三磷酸結合能力較弱，因此如果存在EGFR-TKI，將會使絡氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸持續結合，對腫瘤的信號傳導無法起到有效阻斷作用。

2.間變性淋巴瘤激酶

2.1 EML4-ALK基因融合

EML4和ALK基因都位于2號染色體，如果在染色體上分離棘皮類微管相關樣蛋白-4基因并且將其插入到間變性淋巴瘤激酶基因的20外顯子上，這樣就會形成EML4-ALK基因融合。間變性淋巴瘤激酶的作用主要是對細胞增殖和凋亡起到調節和控制作用，在非小細胞肺癌患者當中，EML4-ALK基因融合的發生率為4%左右，并且EML4-ALK基因融合好發于不吸煙的年輕男性患者當中。通常情況下，不會既存在EGFR突變基因型又存在EML4-ALK 基因[4]。

2.2 間變性淋巴瘤激酶抑制劑

ROSI、間變性淋巴瘤激酶以及c-Met常常以克唑替尼作為靶點，該藥物主要是結合間變性淋巴瘤激酶，并且能夠度間變性淋巴瘤激酶與腺嘌呤核苷三磷酸的結合起到阻斷作用。在克唑替尼的首次臨床試驗當中可以看出，克唑替尼的緩解率能夠達到59.74%，患者疾病無進展生存率能夠達到10個月左右。基于以上方面，克唑替尼在非小細胞肺癌患者的靶向治療已經成為優先治療方案。

在間變性淋巴瘤激酶基因陽性患者當中，克唑替尼能夠顯示出顯著效果，然而長期使用該種藥物會導致患者出現耐藥性，其發生機制表現在以下方面：第一，腫瘤細胞異質性會產生新的信號傳導通路，此時細胞不再借助間變性淋巴瘤激酶通路；第二，間變性淋巴瘤激酶基因產生擴增或者新的突變情況；第三，腫瘤細胞發生新的基因突變情況。在處理耐藥問題時可以使用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑，包括艾樂替尼和色瑞替尼。相比于克唑替尼來說，新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑具有較高的敏感性和特異性，能夠透過血腦屏障。按照試驗結果可以看出，患者在使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑之后若產生耐藥性，則可以應用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑。

3.血管內皮生長因子

3.1 作用機制

血管內皮生長因子是由巨噬細胞和腫瘤細胞分泌而成，有效作用于腫瘤血管生長過程中。按照相關研究報道顯示，腫瘤直徑超過2mm，生長和存活則需要豐富的血供。血管內皮生長因子表達會促進腫瘤血管生長，腫瘤會相應促進血管內皮生長因子血管內皮生長因子表達，加快腫瘤血管生長。

3.2 血管內皮生長因子抑制劑

對于血管內皮生長因子靶點治療來說貝伐珠單抗屬于首個治療藥物，屬于單克隆IgG抗體。在一項關于晚期非小細胞肺癌患者治療研究當中，將患者隨機分為聯合組和化療組，兩組患者均采用紫杉醇聯合卡鉑治療，在治療一段時間之后，給予聯合組患者貝伐珠維持治療。按照研究結果顯示，聯合治療患者中位無進展生存期顯著高于化療組患者，并且能夠提升中位生存期。其次，相比于多西紫杉醇來說，小分子EGFR-TKI尼達尼布、血管內皮生長因子抑制劑雷莫蘆單抗聯合多西紫杉醇能夠從根本上提升患者總生存率和疾病無進展生存期。我國食品藥品監督管理局已經批準將貝伐珠單抗聯合細胞毒藥物治療方案，并且具有顯著臨床效果，因此將以上聯合治療方式作為晚期非小細胞肺癌患者的優選治療方案。

4.結束語

綜上所述，近些年關于晚期非小細胞肺癌患者的靶向治療研究比較多，大部分都是圍繞表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶和血管內皮生長因子等展開研究和討論，并且取得了顯著進展。通過此次研究能夠看出，部分靶向治療藥物臨床效果顯著，但是還有一部分藥物存在不足之處，因此需要深入分析藥物耐藥機制，并且早日研究出新的替代藥物，全面延長晚期非小細胞肺癌患者疾病無進展生存時間。