IFITM1在消化系統腫瘤中的研究進展

陳盛隆 張汝一（通訊作者）

（貴州醫科大學 貴州 貴陽 550000）

IFITM1是一種17 kDa的膜蛋白，編碼基因位于第11號染色體短臂的26 kb區域內。IFITM1除在骨骼中表達水平較低外，于皮膚、膽囊、胰、脾、胃、肝、腎等組織內表達水平相對較高，IFITM1已被發現與抗增殖、抗細胞粘附轉導、抗病毒、免疫監視、炎癥介導等生物學功能密切有關。近年來國內外學者不僅發現IFITM1在消化道系統腫瘤中存在異常表達，而且在介導腫瘤發生、發展過程中所涉及的信號通路和生物學機制正在被發掘。

1.IFITM1與口腔癌和食管癌

日本學者早期就證實了在頭頸部鱗癌細胞中IFITM1 mRNA及蛋白過度表達及在早期侵襲中起著重要的作用，但標本數量有限，只是一項初步研究，近年Ramanathan A[1]對三十八例印度口腔鱗癌活檢標本進行半定量RT-PCR檢測，第一次確切描述了IFITM1在15例（39%）印度口腔鱗狀細胞癌標本中存在過度表達，其中7例呈低水平，8例呈高水平表達，故認為IFITM1可作為口腔癌高信度的診斷生物標志物。為了鑒定食管癌相關基因，我們應用cDNA微陣列技術分析了有食管癌家族史患者食管腫瘤組織的基因表達譜，發現IFITM1基因作為食管癌差異表達基因表達上調[2]，隨后，Borg D等[3]利用免疫組織化學方法證實了IFITM1在原發腫瘤和淋巴結轉移中的表達明顯高于癌旁正常上皮和腸上皮化生，并發現IFITM1的表達對患者的生存率可能有不利的影響。

2.IFITM1與胃癌和肝癌

Jieun Lee等[4]通過RT-PCR和蛋白質印跡法定量檢測，表明在胃癌腫瘤細胞株和組織中IFITM1 MRNA及蛋白水平均高度上調，在胃癌腸型IFITM1的表達高于彌漫型，生存分析結果提示胃癌細胞的遷移和侵襲受IFITM1表達的影響，可促進胃癌的惡性進程，進一步研究其表觀遺傳調控機制，對IFITM1調控區27個CpG位點行定量DNA甲基化分析，表明IFITM1的表達受DNA甲基化的表觀調控。關于肝癌，溫崇煜[5]通過轉錄干擾RNA使肝癌細胞中ROCK2基因下調后致使IFITM1的表達上升從而促進肝癌細胞增殖；Fei G等[6]利用液相雜交捕獲亞硫酸氫鹽測序法檢測肝細胞癌DNA甲基化情況，不僅發現IFITM 1基因存在啟動子超甲基化現象，還表明其甲基化狀態與IFITM1基因的表達水平呈負相關，進一步加深對相關機制學的研究將會有更大的意義。

3.IFITM1與胰腺癌和膽囊癌

早在2002年，國外就有學者就初步證實IFITM1在胰腺癌組織中過度表達，后來Rogers C D等[7]對7例胰腺癌患者和9例非癌患者的胰液進行了基因芯片分析，發現與非癌對照組比較，胰腺癌患者胰液中IFITM1至少有3倍以上的含量，更加肯定了IFITM1在胰腺癌中的地位。對于IFITM1在膽囊癌中的研究相對較晚，近年Li D等[8]研究發現，膽囊癌組織中IFITM1蛋白的陽性表達與腫瘤TNM分期、淋巴轉移、浸潤深度、及生存率密切相關，且AUC分析顯示IFITM1對膽囊罕見的鱗狀細胞/腺鱗癌（SC/ASC）和普通腺癌AC的診斷具有較高的敏感性和特異性，認為IFITM1可作為判斷膽囊SC/ASC和AC臨床診斷、惡性程度及預后的指標之一。

4.IFITM1與結直腸癌

有關IFITM1在消化系統腫瘤的研究中，結直腸癌的研究相對較多，首先，我們使用人類IFITM cDNA探針及血清抗體反應實驗檢測多種類型腫瘤標本的IFITM1 mRNA的表達水平及患者血清抗體反應情況，發現結直腸癌標本IFITM1 mRNA的表達水平和血清中IFITMl的抗體反應率，均明顯高于食管癌、胃癌、肝癌等腫瘤[9-10]。之后駱紅蕾等[11]通過明膠酶譜法檢測發現，體外轉染了IFITM1重組質粒的結腸癌SW480細胞株內基質金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的活性較非轉染SW480細胞明顯增強，間接證明IFITM1可促進大腸癌SW480細胞的增殖、侵襲和轉移能力。Sari I N等[12]研究也發現IFITM1的缺失導致癌細胞的遷移率顯著降低，而IFITM1的異位表達促進了癌細胞的遷移，并表明IFIM1是EMT信號在大腸癌中表達的必要條件。

有趣的是，Yu F等[13]在體外細胞實驗研究發現IFITM1基因表達與CAV1蛋白相關，且IFITM1可能通過CAV1調控CRC細胞的遷移/侵襲。在IFITM1與結直腸癌的預后研究中，國內外相關研究均認為IFITM1的表達與直腸癌預后不良有關，但與結腸癌預后相關性不是十分明確，這可能與原發腫瘤部位有關，有待進一步研究[14]。綜上所述，IFITM1的表達對結直腸癌具有高度特異性，在結直腸癌的發生、發展和預后中發揮著重要作用，IFITM1有望成為結直腸癌診斷標志物和提供一個新型治療靶點。

5.小結

近年來，研究發現IFITM1在消化道腫瘤中均有過度表達，與腫瘤的發生、發展及預后有關，特別是在惡性腫瘤的侵襲和遷移方面的研究結果較為明確，但對于不同組織來源的腫瘤IFITM1的表達方式和作用機制存在差異，某些腫瘤如口腔癌、胰腺癌、肝癌等需擴大樣本量及進一步探索與其相關的生物學機制，以便更加全面、更加精確的闡明IFITM1在消化道腫瘤中發揮的作用機制以及不同類型腫瘤之間存在的異同，將在分子生物學水平為消化道腫瘤的診斷、治療和預后提供新的思路和途徑。