維生素A與婦科疾病的關系

陳沛瓊 馬麟娟 周堅紅（通訊作者）

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院 浙江 杭州 310006）

維生素A是指天然維生素A及其體內代謝后的衍生物視黃醇（retinol）、視黃醛(retinaldehyde)、視黃酸(retinoic acid,RA)以及其他相似的人工合成物，又稱類維生素A（retinoid）。其中RA是活性最強的維生素A形式，在體內主要存在三種異構體，全反式視黃酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)、9-順式視黃酸(9-cis-retinoic acid,9-cis-RA)和13-順式視黃酸(13-cisretinoic acid,13-cis-RA)，其中ATRA發揮主要生物學作用。維生素A在體內主要以視黃醇-視黃醇結合蛋白(retinol binding protein,RBP)的形式轉運至靶器官，經過一系列酶代謝最終轉化為RA。RA與視黃酸受體(retinoic acid receptor, RAR)和類視黃醇X受體(retinoid X receptor,RXR)結合，激活信號通路并調控基因表達，從而發揮生物學作用。

1.維生素A在普通婦科疾病中的研究進展

1.1 維生素A與子宮肌瘤

子宮肌瘤被認為是一種性激素依賴性疾病，其發病機制具體仍不明確，視黃醇信號通路相關基因的改變是其重要發病機制之一[1]。子宮平滑肌瘤組織由增生的平滑肌細胞和細胞外基質組成，降低細胞外基質可有效抑制肌瘤進展，Malik等[2]實驗發現ATRA可降低細胞外基質，包括膠原蛋白1、膠原蛋白4、纖連蛋白，從而抑制平滑肌細胞增殖。乙醇脫氫酶1（ADH1）是將視黃醇轉化為RA的重要酶，Csatlos等[3]發現ADH1在子宮肌瘤組織中的表達明顯低于正常子宮組織，表明RA不足與子宮肌瘤的發生相關。另國內學者肖發菊等[4]通過雌孕激素誘導子宮肌瘤大鼠模型，并予ATRA進行干預，發現ATRA可顯著減少子宮肌瘤大鼠模型子宮重量、子宮系數，同時顯著降低血清雌二醇、孕酮水平，表明ATRA具有抑制子宮平滑肌細胞增殖的作用。

1.2 維生素A與子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥（endometriosis,EMs）是指內膜細胞在異位生長、發育、出血并引起癥狀，其發病機制中經血逆流學說、在位內膜決定論受到廣泛認可，異位內膜雌激素合成能力改變，使其更容易在異位組織生長增殖[5]。在體內RA與RAR、RXR結合誘導17β-羥基類固醇脫氫酶2（17β-HSD2）基因轉錄，而17β-HSD2是性激素活性降解酶，可將高生物活性的雌二醇轉化為低生物活性的雌酮，Bulun等[6]研究發現異位子宮內膜組織中17β-HSD2水平較在位子宮內膜組織顯著降低，相反局部雌激素濃度顯著升高，表明RA可通過調控17β-HSD2表達，影響異位子宮內膜中雌激素濃度，從而抑制其增殖。Pierzchalski等[7]研究發現異位子宮內膜細胞中視黃醇結合蛋白1（RBP1）、ATRA表達與正常在位子宮內膜相比顯著減少，同時構建Rbp1-/-小鼠模型發現基因敲除小鼠子宮內膜組織中ATRA表達與野生型小鼠相比顯著減少，表明ATRA合成受損與子宮內膜異位癥相關。有研究發現異位子宮內膜間質細胞的間隙連接細胞間通訊(GJIC)功能喪失,其與子宮內膜異位癥的發病密切相關，而人類子宮內膜間質細胞的GJIC功能主要決定于Cx43、Cx26和Cx32三種連接蛋白的表達，Liu等[8]研究發現子宮內膜異位癥患者異位子宮內膜間質細胞中無Cx43表達，而經ATRA干預后異位內膜間質細胞中檢測到Cx43mRNA和蛋白的表達，從而證實ATRA可有效上調或恢復人異位子宮內膜間質細胞的GJIC功能。

2.維生素A在婦科腫瘤中的研究進展

2.1 維生素A與卵巢癌

目前研究證實ATRA單用或聯合三氧化二砷（As2O3）、順鉑（CDDP）、I型單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV1-TK）/丙氧鳥苷（GCV）、曲古抑菌素A（TSA）等對人卵巢癌SKOV3[9]、CAOV3[10]、3AO、COC1、COC2、HO8910[11]等細胞株均有抑制細胞增殖、誘導分化的作用。Karabulut等[12]將ATRA聯合唑來膦酸作用于OVCAR-3和MDAH-2774卵巢癌細胞株發現聯合治療顯著誘導腫瘤凋亡基因如TRAAD、caspase 4，并抑制抗凋亡基因如MCL-1、LTBR、Bcl-2的表達。Wnt/β-catenin通路在多種腫瘤包括卵巢癌的發生發展中發揮著重要作用[13]，戴等[14]研究發現ATRA干預卵巢上皮性癌細胞株COC2可降低細胞中β-catenin的表達，表明ATRA可通過抑制Wnt/β-catenin通路抑制腫瘤細胞增殖。如前所述，維生素A在體內主要與RBP結合、轉運至靶器官從而發揮生物學作用，目前多種研究表明細胞視黃醇結合蛋白-1（CRBP-1）的下調與卵巢癌及多種腫瘤的發生發展相關[15]，卵巢癌患者有望通過篩查CRBP-1的表達，獲得個體化維生素A治療。

2.2 維生素A與宮頸癌

近年來的研究表明，維生素A代謝的紊亂是除了人乳頭瘤病毒感染之外致宮頸癌的重要病因之一[16]。人輔酶II依賴性視黃醇脫氫/還原酶（NRDR）是一種維生素A代謝酶，目前研究發現NRDR選擇性剪接的異常與腫瘤的發生發展相關，其中NRDRB1是NRDR異常剪接亞型，Song等[17]研究發現與正常宮頸組織相比較，HeLa細胞株和人宮頸鱗癌組織中NRDRB1的表達顯著升高，表明維生素A代謝紊亂與宮頸癌的發生相關。RARβ是視黃酸受體的一種亞型，表達于正常宮頸組織中，其通過上調細胞增殖抑制基因p16INK4a等可抑制正常組織惡變，binosanhez[18]等構建4月大RARβL-/L-小鼠模型，發現基因敲除小鼠子宮頸組織與野生型小鼠相比自發性鱗狀上皮化生、炎癥及細胞分裂顯著增加，細胞分化顯著減少，同時發現p16INK4a蛋白表達降低，表明RARβ的低表達與宮頸癌發病相關。P16、P63具有抑制腫瘤生長、誘導細胞周期停滯和細胞凋亡的作用，另hTERT是人類端粒酶蛋白的催化亞單位，在永生化細胞中表達明顯增加，尤等[19]用ATRA聯合丙戊酸鈉（VPA）誘導子宮頸癌細胞，發現VPA對HeLa及SiHa細胞均有生長抑制作用，與ATRA聯合抑制效果明顯優于單獨用藥，另與對照組及VPA組、ATRA組比較，VPA+ATRA組衰老細胞比例顯著增加，表明ATRA抑制子宮頸癌細胞增殖。胡等[20]研究發現經ATRA處理過的HeLa/MMC細胞侵襲數及轉移數與對照組相比顯著減少，且隨著藥物濃度增加，細胞侵襲數及轉移數進一步減少，表明ATRA可抑制宮頸癌細胞株的侵襲和轉移。

2.3 維生素A與子宮內膜癌

RA與RAR、RXR結合發揮生物學作用，AM580是視黃酸受體激動劑，Cheng等[21]研究發現RA和AM580可抑制子宮內膜癌細胞株Ishikawa的增殖，然而敲除RARα基因后未觀察到AM580對Ishikawa細胞株增殖抑制作用，表明維生素A通過RARα抑制子宮內膜癌的增殖。然而最近的研究發現[22]，單獨敲除子宮內膜癌RL95-2細胞的RARα或RARβ基因，ATRA對其增殖抑制作用無明顯影響，但同時敲除RARα和RARβ基因可阻斷ATRA對其增殖抑制作用，表明維生素A對子宮內膜癌細胞的增殖抑制作用需同時通過RARα和RARβ介導。鉑類抗癌藥物作為主要的化療藥物，廣泛應用于婦科腫瘤臨床，而c-Met為原癌基因，對細胞增殖、分化及修復有重要作用，劉等[23]通過建立子宮內膜癌裸鼠模型，發現ATRA對子宮內膜癌瘤的生長抑制率于順鉑組相當，同時發現ATRA抑制癌瘤組織中c-Met的表達，表明ATRA通過抑制c-Met的表達從而抑制子宮內膜癌的增殖。

3.結語

維生素A是人體不可或缺的營養物質，目前研究發現維生素A與婦科多種疾病的發生發展相關，明確維生素A在婦科疾病發病機制中的作用，使其有望成為治療婦科疾病的新手段。

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