急性心肌梗死后心肌纖維化過程中MAPK信號通路的作用機制

魯鑒輝 李偉 羅振華 吳立榮

（貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，導致大量心肌細胞的不可逆損失，引起心肌炎癥、纖維化，甚至心臟功能障礙。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心肌正常組織結構中成纖維細胞聚集、活化、增殖以及細胞外基質代謝紊亂、膠原過度沉積的病理過程，是多種心血管疾病發展所共有的病理改變。心肌纖維化[1]主要表現為心肌順應性降低，收縮功能下降，冠脈儲備功能減低，導致惡性心律失常或心源性猝死。心肌梗死后，心肌纖維化不僅發生在梗死區域，鄰近的非梗死區域亦不能避免。因此，研究心肌纖維化的發生機制對防治急性心肌梗死后心室重塑、心臟功能不可逆性改變有著深刻意義。MAPK信號轉導系統普遍存在于機體絕大多數細胞內，參與細胞增殖、分化及凋亡等生理及病理過程的調控。研究表明[2]，MAPK信號通路的激活與心肌纖維化關系密切。

1.急性心肌梗死后發生心肌纖維化

急性心肌梗死后心室重塑（ventricle remodeling，VR）是導致心功能惡化的重要因素，心室重構即指冠脈發生梗阻后，持續的缺氧缺血引起梗死區域心肌纖維化、非梗死區域心肌細胞代償性增生肥大，導致心臟從基因、結構及功能上發生重大變化。心室重塑的結構基礎即心肌細胞和細胞外基質的變化。心肌細胞外基質（extracellular matrix，ECM）[3]對維持心肌細胞的排列、協調心肌收縮性及維持心室形態起著重要作用。ECM最主要的成分是膠原纖維蛋白，膠原主要由心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast，CFb）生成和分泌[4,5]。在正常情況下，膠原的合成與分解代謝維持動態平衡；心肌梗死后引起局部免疫炎癥反應、神經內分泌異常激活或氧化應激[6]等變化破壞了這種平衡，導致心肌纖維化的發生。

2.細胞外基質沉積造成心肌纖維化

心肌纖維化是細胞外基質膠原纖維蛋白合成與降解失衡的結果。膠原纖維蛋白是ECM不可缺少的組成部分，其中I型和III型膠原蛋白主要由心肌成纖維細胞合成，是細胞外基質纖維膠原網改建造成心肌纖維化的主要組成部分[7]。

基質金屬蛋白酶（Matrix Metallo Proteinases，MMPs）是一種內源性蛋白水解酶，參與降解ECM，尤其是MMP-97。基質金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的天然抑制劑，可與MMPs特異性結合，阻斷其對膠原纖維蛋白的降解作用。在正常情況下，MMPs與TIMPs維持平衡，以保證ECM合成與降解的動態平衡[8,9]。心肌梗死后，免疫炎癥反應等機制被激活，促進MMPs含量增加，TIMPs活性降低，大量ECM被降解，但同時心肌成纖維細胞因梗死后炎癥反應等刺激而激活，發生增殖、活化，大量合成并分泌膠原纖維蛋白，造成膠原纖維蛋白沉積。如此，細胞外基質的降解與膠原纖維蛋白的沉積，加速了心肌纖維化的進展。

3.MAPK信號通路在心肌纖維化過程中的作用機制

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內具有高度保守性，是將細胞外刺激信號轉導至細胞核內，引起相應的細胞生物學反應的重要信號通路。在哺乳動物中，MAPK家族的信號通路主要包括細胞外信號調控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/應激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1四條途徑，其中ERK5/BMK1與纖維化的關系研究甚少，故此文不提。心肌梗死后，細胞外炎癥刺激、細胞因子、神經內分泌調節等上游信號通過激活MAPK通路，進而刺激下游效應因子的表達，參與調節心肌纖維化各效應因子的表達。

3.1 ERK1/2參與介導膠原蛋白表達

細胞外調節蛋白激酶，統稱ERK1/2。研究報道[10]，ERK1/2信號通路在高糖引起的心肌成纖維細胞增殖及膠原纖維蛋白分泌的過程中，參與介導膠原蛋白的表達，從而促進心肌纖維化進程。血小板源性生長因子能誘導誘導心肌成纖維細胞上ERK1/2通路的激活，導致下游膠原蛋白的合成，引起心肌纖維化的效應[11]。Shanshan Luo[12]等實驗表明，在心肌梗死后，TGF-β1刺激誘導ERK1/2磷酸化，引起MMP-9表達增加，促進心肌纖維化。

3.2 抑制p38MAPK改善纖維化

膠原纖維蛋白的沉積及p38的激活可能是心肌梗死后心肌成纖維細胞迅速增殖的主要原因。活性氧（ROS）已被證實[13]，可以通過介導心肌成纖維細胞的增殖、基質金屬蛋白酶的激活，增加細胞外基質的沉積，促進心肌纖維化。心肌梗死時，ROS含量的增加伴隨著p38的激活，當抑制心肌纖維化時，ROS及磷酸化的p38表達水平減低。研究顯示[14]，番茄紅素可以減輕心肌梗死后介導的MMPs和I型膠原蛋白的過度表達，同時抑制p38的激活，可以減少梗死面積，抑制纖維化。

3.3 JNK干擾膠原蛋白合成與降解

JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）參與介導的炎癥及氧化型損傷等修復過程。JNK有3種編碼基因，其中JNK1與心肌纖維化密切相關。Lichan Tao[15]等人在研究microRNAs對心肌纖維化的作用時發現，JNK1可以作為microRNs的直接作用靶點，調節心肌成纖維細胞的表達。JNK1超表達的心肌成纖維細胞會進一步增殖分化，促進心肌纖維化過程。此外[16]，在未治療組的糖尿病心肌病心肌纖維化模型中，活化的JNK1及I型和III型膠原蛋白的表達明顯高于治療組。

4.結語

急性心肌梗死后[17]，參與心肌纖維化的主要機制有神經內分泌激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）、細胞因子（如轉化生長因子β）、氧化應激（活性氧）、炎癥因子等。這些途徑均可激活MAPK信號通路。不同的細胞外刺激可激活不同的MAPK信號通路，每條信號通路都具有高度特異性，介導獨立的功能效應，但在某些程度上幾條信號通路間又有一定的串話。

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