腦膠質瘤的局部放化療研究進展

李宜瑋 段翠海 劉光 尹玉霞 張海軍 ，2

（1生物醫用材料改性技術國家地方聯合工程實驗室 山東 德州251100）

（2同濟大學醫學院介入血管研究所 上海200072）

腦膠質瘤是最常見的顱內原發性惡性腫瘤,發病率占顱內腫瘤的46%左右。膠質瘤細胞浸潤性生長導致腫瘤組織邊界不清,因此通過手術方式難以完全切除病變組織,成為腫瘤疾病中復發率最高的疾病之一。IV級膠質瘤的中位生存期僅為14.5～16.6個月。隨著現代醫藥科技的進步，免疫治療、基因治療以及干細胞治療逐步應用于臨床，但療效尚不穩定[1-2]。目前治療膠質瘤常規方式仍是在手術最大化地切除腫瘤病灶的基礎上,配合放射治療、化學治療以及放化療相結合的綜合治療方法。由于不同腫瘤類型在顱內部位和深度不同，常規放療常常在滿足殺傷腫瘤細胞照射劑量的同時，嚴重損傷瘤周正常腦組織。同樣常規化療在腦膠質惡性腫瘤方面的療效也不是十分理想，一方面原因在于，化療藥物透過血腦屏障率低，到達腦組織的藥物濃度低，無法有效殺傷瘤細胞，反而激發了腫瘤細胞的耐受。有研究顯示[3]，應用Ommaya囊對瘤體內局部立體放射治療和局部化療可以有效抑制腫瘤復發，降低對周圍正常組織和其他器官的損傷，延長患者生存期和生存質量。下面將對此展開綜述。

1.腦膠質瘤的瘤體內局部立體放射治療

早期描述的放射治療裝置由三部分組成：儲液囊，導管和注射閥。裝置末端是一個可膨脹、硅膠材料、雙層同心球型儲液囊，通過一個雙腔、硅膠材料制作的導管與一個有自封閉功能的注射閥連接。中央的大管腔用于注射或抽出溶液，其末端包含一段能保持管道形狀的0.5mm厚鈦制模管。另一管腔的用途是當內層球囊破裂時用來抽出放射性藥物的。臨床上對患有腦膠質瘤的病人在安全區域對腫瘤進行最大程度的切除之后，醫生根據腫瘤殘腔的大小選擇腦膠質瘤內置球囊系統。選擇的原則是球囊大小盡可能接近但小于殘腔,盡量符合殘腔形態，又不致與周圍腦組織互相壓迫。術后24～48小時進行普通及增強掃描,以明確球囊位置,評估殘瘤和制定劑量測定計劃，隨后進行局部放射治療。

目前這種裝置已經用于治療原發性,轉移性和復發性腦腫瘤，以治療復發性惡性膠質瘤為多。經過初步臨床驗證，該技術有如下優點：（1）可將輻射能集中于點源毗鄰的瘤細胞,進行連續的局部高劑量照射,對周圍健康的腦組織損傷小,全身性反應小。（2）方便患者,省去患者每日接受常規顱外照射的時間。（3）療效肯定,本組患者的生存期和生存質量明顯高于自然對照組。這種局部放療裝置也有其應用的局限性，殘瘤體積超過瘤內近距離放療范圍或者腫瘤緊靠或浸潤重要功能區如腦干的患者都不適用該方法。

2.腦膠質瘤的局部化療

理想的化療方法是藥物在腫瘤局部呈特異性分布、作用時間長、有效殺滅瘤細胞，且對正常組織的毒副作用小。腦膠質瘤不擴散、不轉移的終位性成為局部化療的生物學基礎。目前常用的局部化療技術有3種：（1）經腦動脈介入化療：1979 年Avellasa經股動脈插管,選擇性將導管插入患者瘤側的頸內動脈，灌注化療藥物，開啟了經腦動脈介入化療腦膠質瘤的先河。由于腦膠質瘤的瘤區多由1～2根主要動脈供血，因此局部動脈給藥可以大大高瘤區的藥物濃度。從數學模型運算經腦動脈介入化療可提高瘤區的藥物濃度15～50倍。（2）化療緩釋劑的應用。較為成熟的化療緩釋劑是以PCPP-SA為載體的BCNU制劑。在術中瘤床部位植入BCNU制劑后可保持3周有效的殺傷效應，但該制劑僅能在術中一次性植入,多個藥物半衰期后對后期繼續增殖的瘤細胞就沒有殺傷或抑制作用。（3）殘瘤腔內化療：利用術中埋置在頭皮下和腫瘤殘腔的一種裝置（Ommaya囊）將化療藥直接注入腫瘤切除后的殘瘤腔內,藥物在向殘瘤周壁的浸透過程中,可對殘留的瘤細胞及鄰近3cm范圍的亞臨床區中瘤細胞進行直接殺傷。接入外部輸液裝置可以使藥物緩慢、恒速、持續地釋放，持續有效地殺傷腫瘤細胞，此方法可以避開血腦屏障，減少全身用藥所產生的毒副作用而又提高了腫瘤局部的藥物濃度，是控制膠質瘤局部復發的有效治療手段。李安明等利用化療囊進行瘤腔后間質化療，取得較好的臨床效果。Valtonen等用隨機雙盲試驗研究32例惡性膠質瘤緩釋藥物間質化療情況，16例首次術后植人卡氮芥緩釋藥片進行間質化療的患者，自首次手術后的MST為58.1周，而安慰劑對照組患者自首次手術后的MST為39.9周，其中，27例患者的病理診斷為膠質瘤Ⅳ級，間質化療的患者MST為53.3周，比對照組顯著延長，到試驗結束時（隨訪156周）還存活6例，其中5例為緩釋藥物間質化療組患者。趙時雨等利用博來霉素（bleomycin）結合Ommaya囊對復發性腦膠質瘤進行治療后，與對照組比較聯合治療組生存時間明顯延長，患者的Kamofsky評分明顯改善。

3.問題及展望

目前，膠質瘤仍然是一種無法治愈的疾病。盡管隨著現代醫藥科技的進步，更多的手術技巧、精密器材的應用，免疫治療、基因治療以及干細胞治療的探索，目前的治療手段僅能延緩患者病情進展，延長生存時間。膠質瘤總體治療原則仍以手術為主、輔以放射和化療的綜合治療方案。其他治療方法療效尚不穩定,只是作為輔助治療的手段。但是多數學者認為局部放化療治療復發性高級別膠質瘤的效果方面，仍具備一定的優勢。但由于臨床患者個體差異和具體使用方法不同，療效差異較大，需更多詢證醫學研究驗證和評價。也希望隨著對膠質瘤發病機制研究的不斷深入,不斷改進治療方法,更加合理地聯合治療方案，給膠質瘤患者的治療帶來新的希望。

】

[1]李國亮,王選重,田沁森,葛鵬飛.腦膠質瘤綜合治療新進展[J].轉化醫學電子雜志,2017,4（07）:16-20.

[2]鄭云貴,盧曉聞,許烈鵬,李欽喜,涂艷陽,袁軍.腦膠質瘤的基因治療研究進展[J].轉化醫學電子雜志,2017,4（07）:68-76.

[3]劉海鵬,黃其林,楊輝,et al.Ommaya囊置入及囊內化療治療顱內囊性膠質瘤的臨床應用研究[J].臨床神經外科雜志,2012,09（05）:257-8.