對醫學領域研究生選擇科研方向的參考建議

張成崗，鞏文靜，李志慧，高大文，高 艷

(軍事科學院軍事醫學研究院輻射醫學研究所,全軍軍事認知與心理衛生研究中心,北京100850)

0 引言

研究生培養是學科發展和人才傳承的重要過程,醫學領域也不例外。當前我國慢病防控形勢日趨嚴峻,迫切需要培養一大批優秀的醫學領域研究生,為實現我國在慢病防控與健康管理方面的突破貢獻力量。在國內醫學院校中,研究生(含碩士和博士)通常先完成為期半年(有的學校是一年)的基礎課程教學,然后去實驗室或臨床科室報到輪轉培訓,在接下來的兩年或兩年半時間里(不包括由于課題完成需要而延期的情況),將會在導師的指導下從事具體的醫學和生物學相關科研工作,直到完成畢業要求。為了顯著提高醫學領域研究生培養效率,減少研究生在選擇課題方向時走彎路,本文將系統分析當代醫學研究思路、尤其是慢病防控方面中存在的問題和瓶頸,并結合根據我們實驗室的研究成果和經驗反思,為研究生選擇醫學研究方向提供參考。

1 認清責任使命

廣大優秀的研究生是我國科技領域的主力軍,承載著繼承已有科研成果、并將其發揚光大的重要使命?？梢哉f,研究生強大,則我國的科研力量強大。隨著時間的推移,現在的教授、研究員和主任醫師等高級職稱人員都會陸續退休,而廣大年輕學子將會不斷成長,并必將成為推動我國科技事業發展的主力軍,這一點既毋庸置疑,同時也責無旁貸。在退休之前,教授、研究員和主任醫師必須培養出新一代的學術接班人。這是責任,也是使命。在《禮記·大學》中關于“八目”的描述即“格物、致知、誠意、正心、修身、齊家、治國、平天下”,講的與科研及其應用的過程是非常類似的,雖然歷經將近2500年的歷史演變,然而這“八目”卻完全可以用來表征研究生的現實責任和歷史使命。當這些內容能夠成為每一個研究生自我努力發展的歷史自覺性并銘記于心且踐之于行的時候,那么,我國對于研究生培養和教育的春天就會再次來臨。

2 認清醫學現狀

我國目前的醫學現狀,主要是以西醫為主、中醫為輔的醫學研究和醫療體系。應該說,廣大醫護人員和相關醫療機構管理人員以及眾多醫學科技工作者為破解我國的慢病防控難題,貢獻了無數心血甚至是畢生精力,同時也催生了眾多名醫大家,其中以諾獎獲得者、兩院院士以及中醫領域的國醫大師等為最高榮譽。然而,時至今日,我國仍然面臨慢病高發的難題,肥胖、“三高”、心腦血管疾病、心理與精神疾病等,像“幽靈”和“惡魔”一樣在中華大地上揮之不去,嚴重地影響著我國社會的發展,猶如黑洞一般,不斷地吞噬著我國人民的健康期望和“幸福感”。為此,黨和政府順應時代潮流,旗幟鮮明地提出了“健康中國2030戰略”的時代需求和呼喚,要求并期望大力加強醫學科學研究,促進我國盡快從慢病困境中脫貧。然而,眾所周知,我國在慢病領域的醫療現狀和答案是殘酷的、是不容樂觀的,根據目前的醫學發展趨勢來看,如果不去從根本上回答和解決慢病起源問題,那么,不論是我國、還是歐美等世界強國,仍然不能真正實現消除慢病、健康長壽的醫學目標。

無獨有偶,隨著國際學術界在人體共生微生物與慢病相關領域研究的逐漸深入［1－3］,我們也意識到這可能是慢病防控領域獲得新突破的“藍海”的新機會,因此我們實驗室在長期從事慢病防控研究的基礎上,進行了大量深入、體驗式研究(尤其是以自身的身體當“小白鼠”,進行多方面重要測試和直接體驗并分析判斷),最終獲得形成以下重要發現即“饑餓源于菌群、欲望源于菌群、心理源于菌群、慢病源于菌群”,并陸續提出了“新醫學理論、菌心說學說、碳源論觀點、云醫院實踐、柔性辟谷技術”以及“菌腦雙心論”和“菌腦雙心一體論”等系列科學理論和技術方法與臨床實踐［4－7］,同時讓我們對于當前的慢病防控相關的醫學模式和醫療實踐產生了大量反思。在我們組織的臨床研究和應用實踐中［8－13］,該體系基本上不僅能夠比較好地回答“病從口入”以及“吃五谷,得百病”等生活常識問題,而且對于長期困擾我們的慢病起源與防控問題,提供了新的思路,并逐漸形成了“醫學3.0”的新發展。為了便于研究生參考相關研究把握后續醫學研究方向,此處將相關研究扼要介紹,以便為研究生進行獨立判斷提供素材。

首先,我們的研究提示導致人體攝食的饑餓感起源于腸道菌群,而并非教科書中所認為的饑餓感起源于大腦攝食中樞以及胃腸道排空、低血糖等［6,14］。換言之,決定人體能夠正常生存的攝食問題,源于共生于人體胃腸道中腸道菌群的“(繁殖)動機(motivation)”,迫使人體“被動地”攝食,否則菌群就會持續消化人體胃腸道黏膜。當人體攝食之后,腸道菌群即可“解除”對人體胃腸道黏膜的攻擊和破壞,轉而消化分解食物,人體和腸道菌群均從胃腸道獲得各自的營養物質［4－5］。從人體和腸道菌群共生的角度來說,這一點在進化意義上對雙方均有利,從而被自然界選擇性進化保留下來［15］。如果由于不良的環境因素、不健康的生活方式和飲食習慣導致腸道菌群出現紊亂,就會誘發腸道菌群微生態從健康狀態向慢病狀態逐漸轉換,久而久之就會形成慢病的“病根”即異常的腸道菌群(基因組DNA系統),這些異常菌群長期共存于人體胃腸道(黏膜),并通過“腸漏綜合征(leaky gut)”等方式持續誘發人體炎癥反應,導致慢病“久治不愈”,除非采用科學有效的方法將這些異常的腸道菌群微生態糾正回到健康狀態［5］。在我們這些年從事“新醫學理論、菌心說學說、云醫院實踐”研究和應用的過程中發現,通過“異常菌群微生態糾偏”技術,就能夠為人體直接帶來持續的體重控制［8］、“三高”改善［16］、腸胃病好轉、免疫力和內分泌趨于正常等系列健康收益。通過聯合更多的醫院,深化和拓展這些新的研究,將為扭轉我國慢病防控與健康管理的被動局面提供關鍵的理論依據和技術支撐。

與此相應的是,如果說上述基于“慢病源于菌群”的“新醫學理論”有望成為醫學的發展方向,那么,我們就有必要重新審視和反思當前醫學的研究邏輯。在“慢病源于菌群”這一重要命題的前提下,反過來剖析當前關于“基因和蛋白在人體慢病中的作用”以及相應的大量動物模型［17］,可以比較容易地發現,在人體慢病發生發展過程中出現的相關基因和蛋白的異常(包括突變、表達異常、表觀修飾異常)等問題,其實應該是慢病發展過程在分子(基因、蛋白質、RNA、信號通路等)水平的表現而已,即屬于“慢病的過程”,而并非“慢病的起源”。當然,單基因遺傳病例如地中海貧血、血友病等,的確是由于人體基因突變導致的,但是,從“新醫學理論”來看,以前所認為的“多基因、復雜性疾病”可以這樣理解：“慢病源于菌群、(異常的)腸道菌群(微生態系統)在每天一日三餐的過程中,將食物分解為營養物質的同時,也會產生不良的代謝產物(含脂多糖‘LPS’等),從腸道持續向人體輸入之后,隨著血液循環遍布體內,在人體組織器官中(隨機)分布,導致人體慢病以慢性炎癥的過程持續發展。當這些炎癥反應(水平)超過人體的清除能力(閾值)之后,就會誘發相應組織器官的基因突變、蛋白異常,并繼而逐漸表現出慢病癥狀,或者表現為主要臟器的病理性改變,或者表現為多臟器衰竭(即‘共病’癥狀出現),而且如果得不到控制,就會以‘久炎必癌’的方式發展為腫瘤”。這個觀點可以比較容易地解釋人體內慢病往往具有“共病”的特點,例如糖尿病所導致的視網膜病變(糖網)、神經系統病變、肝腎病變等。因此,異常菌群導致慢病是根源,人體基因突變和蛋白表達異常是過程,人體組織器官出現病理性變化是結果,由于慢病而導致人體死亡是結局。

相應地,在慢病發生發展與防控領域,以往大量關于基因(組)、蛋白(組)、代謝(組)與慢病的關系的研究,實際上主要是在研究慢病的(分子)過程和機制(機理),而不是慢病的原因,所以說,關于“人體基因與慢病的關系研究”,目前來看只能獲得“相關性”認識,而達不到“因果性”認識的程度,這是由于當前醫療的科學假說“慢病源于基因”具有方向性偏差或錯誤而導致的。為此,醫學領域不僅需要重新認識慢病起源,將“慢病源于基因”的傳統認識逐漸轉向并升級為“慢病源于菌群”,而且在健康管理領域,也需要形成并貫徹落實“(腸道)菌群健康,人就健康”的“腸道菌群優先原則(gut flora priority principle,GFPP)”。因為只有這樣,我國對于慢病防控和健康管理才能實現根本上的突破,迎來全民健康的春天。

當然,表面上來看,“慢病源于菌群”背后的根源則是人們以往對于慢病起源方面認識的不足。一旦能夠逐漸理解并接受“慢病源于菌群”新醫學理論之后,就可以通過糾正不健康的生活方式和不良的飲食習慣,促進腸道菌群從異常狀態改善為健康狀態,那么,基于“健康源于菌群”的全民健康,就很容易實現了?，F在距離“健康中國2020”只有兩年左右的時間,應該說將醫學領域的研究重點轉向新的醫學理論之后,實現這個目標還來得及,甚至可以加速實現。相反,如果仍然采用當代醫學的研究模式、技術思路、臨床方案的話,則必然會出現與“健康中國”目標背道而馳的情形了。

3 如何選擇課題

基于上述分析和討論,研究生選擇課題方向有兩條線,一條是沿襲當前的醫學研究模式,包括西醫和中醫,去努力證明當前醫學研究和應用思路的正確性,但是這條路線目前看來困難重重、難以為繼,因為大量研究已經證明此路充滿陷阱；另一種是比較創新、有風險的研究路線,即從事新醫學研究,會在不斷糾正當前醫學研究和臨床實踐路線存在問題的過程中,致力于發展出新的、有效的慢病防控方案與健康管理技術。就我們實驗室的研究生選擇課題方面而言,雖然這兩條路線均可自由選擇,但是,我們鼓勵研究生優先選擇第二條路線進行研究,尤其是盡可能去證明新醫學理論是有問題的、甚至是有錯誤的。然而,當研究生最終無法證明這一理論是錯誤、而是正確的時候,那么,我們就有可能推動并聯合更多的醫學領域同仁證明新醫學理論的正確性,因為這一點畢竟是事關慢病防控事業成敗的“醫學路線”之關鍵。方向正確,事半功倍；方向偏航,事倍功半。換言之,無論研究生打算對于新醫學理論進行證真還是證偽,我們都是十分歡迎的,并且將力所能及地提供人力、物力、財力等方面的鼎力支持,包括聯合多家醫院進行臨床合作研究。

由于基于“菌心說”學說的“新醫學”理論源于中醫和西醫,因此,我們的這些研究在方法上完全能夠兼容目前的醫學研究范式,只不過在研究思路上進行了新的替換,即千方百計去證明究竟是“慢病源于(環境)菌群”還是“慢病源于(人體)基因”？傳統的甚至包括現代流行的精準醫學研究,通過基因組學、蛋白質組學、代謝組學等大數據模式,去尋找慢病起源的方法和思路,都可以被借鑒過來用于新醫學研究,只不過需要將其中對于“人體基因”的關注焦點,調整到關注“腸道菌群”的研究角度,從而力求從“(腸道)菌群致病論”去證明慢病起源的因果關系,升級對“(人體)基因致病論”的當前認識。由于當前生物技術以及微生物組學技術的快速發展,已經可以通過宏基因組學、宏代謝組學以及生物信息學等技術鑒定人體腸道菌群的組成和結構,尤其是國內外發展出來的“無菌動物(germ-free animal)”模型［18］,可以通過在其腸道中直接“接種”患者的腸道菌群而使得無菌動物“獲得”慢病的表型,為研究腸道菌群與慢病因果關系提供技術保障,例如將肥胖人群的腸道菌群接種到無菌小鼠而制備肥胖小鼠模型、將抑郁癥患者的腸道菌群接種到無菌小鼠而制備抑郁癥小鼠模型等。然而,需要注意的是,人類的很多復雜性疾病,是難以通過動物模型重現的,理論上最好的方式是在確保安全的前提下,直接以人體為對象進行研究,可以獲得最可靠的研究資料,避免走彎路。雖然用于確定病原微生物的“科赫法則”是有道理的,但是如果要將復雜的腸道菌群(微生態系統)向人體(腸道)接種來重現表型的話,必然會遇到倫理學和法律方面的瓶頸,因此并不一定可取。至于在中醫方面的一些理論認識,包括藏象學說、臟腑理論、人和環境的統一(俗稱“天人合一”)等,也都可以在新醫學理論體系中被科學地注解［4］,從而變得可以采用現代科學技術和方法進行研究,有利于加速中醫現代化的實現。

在新醫學理論體系中,并沒有像西醫中的解剖學那樣將人體分為若干系統(例如運動系統、消化系統、呼吸系統、循環系統、內分泌系統、泌尿系統、神經系統、生殖系統等)和組織器官,也沒有像中醫那樣進行“天人合一”的模糊定義,而是將人體簡單而又高效地定義為“身心腦·三位一體”的框架,即身體屬于人的生理系統、菌群主導人的心理系統(這是我們對于“菌心”進行定義的來源,尤其是人類對于物質需求的信號來自于共生菌群的新認識)、大腦主導人的認知和精神系統,如果人體出現慢病,則分別對應于身體方面的慢病、心理方面的慢病、意識和精神方面的慢病。目前,醫學領域所遇到的慢病,大部分是身體方面的慢病,例如常見的肥胖、“三高”、免疫內分泌疾病以及腫瘤等；而心理方面的慢病則包括自閉、焦慮、抑郁,以及精神方面的慢病包括成癮性疾病、躁狂綜合征、犯罪傾向等［4］。由于菌群與大腦頻繁進行交叉對話的復雜性,在很多情況下,心理性疾病和精神疾病的表現往往交織在一起,甚至互為因果關系。由于新醫學理論的目標是從慢病起源的角度去進行認識和研究,強調心理方面的慢病源于菌群、精神方面的慢病源于認知,尤其是由于菌群代謝異常導致人體內出現不良代謝物(及其集合)拖累了身體這一生理系統,從而出現了軀體慢病,表現為(慢性)炎癥、慢性疼痛等,這些都是新醫學體系所關注和支持的研究領域,因此我們鼓勵研究生們在這些領域進行深度探索。

此前在新醫學理論和菌心說學說的指導下,我們實驗室已通過大量臨床研究和直接面向社區和鄉村開展健康干預實踐工作,獲得大量第一手資料［8－12,16,19］,包括使用柔性辟谷技術對于肥胖、“三高”、腸胃炎等癥狀的顯著改善效果,以及在正常飲食的情況下,通過“腸道菌群優先原則(GFPP)”項目計劃的實施,獲得了良好的胃腸道癥狀的改善作用,后續我們將鼓勵研究生在這些研究成果的基礎上,通過設計大量臨床試驗以及大力拓展健康管理研究工作,將“菌群健康”促進“人體健康”的適應癥清單顯著增加,為創建類似于“元素周期表”的“慢病與菌群的因果關系數據庫”提供大量高質量的數據源。為了簡便和更加有效地對接新醫學與傳統醫學(西醫)的體系,我們將鼓勵研究生針對不同的疾病種類、不同的組織器官、不同系統的慢病,參考當代醫學的研究范式和技術路線,在“菌群異常導致慢病”的思路下,精心設計各類臨床試驗進行研究,例如針對心腦血管系統、心肝脾肺腎等系統、神經免疫內分泌系統等的慢病開展研究工作。通常情況下,新醫學體系的研究路線圖是：文獻調研、人群選擇、病因調研(尤其關注生活方式、飲食習慣、睡眠狀態、精神壓力等容易誘發菌群紊亂的因素)、設計方案、科學干預、癥狀評價、數據分析、撰寫報告、經驗介紹、社區推廣、家庭應用等。

此前我們已經指出,基因突變和蛋白表達異常通常只是慢病的過程,而不是慢病的起源,因此,新藥研發的這一思路注定存在先天缺陷,即很多靶向人體基因和蛋白質的藥物都只能起到“治標不治本”的作用,難以真正實現從慢病到健康的逆轉,導致患者只能“終生用藥”(而嚴重影響人類的尊嚴),例如高血壓、糖尿病等,因為這些靶向人體的新藥通常難以糾正患者的異常菌群即“病根”。相反,我們實驗室提倡的新醫學理論則從頭繞開了這個“慢病起源的陷阱”,而直接指向了“慢病發生的源頭”,因此,在研究生進行基于新醫學理論的臨床試驗設計過程中,鼓勵參考新藥研發路線、當前醫學關注的慢病機制,去跟蹤監測和評價隨著GFPP方案的應用,患者的諸多臨床指標(生化指標、生理指標、影像指標、菌群指標)等出現的各種變化,并結合患者的主觀指標,確認GFPP技術路線的科學性、安全性和可靠性,從而佐證新醫學理論和實踐的正確性。

以柔性辟谷技術用于肥胖以及肥胖患者的慢病癥狀(例如高血糖、高血壓、高血脂等)改善為例來說［19］,目前方案是要求患者每天一日三餐各使用柔性辟谷飲料(10 g)喂飽菌群止餓,然后只喝水、不攝食,正常工作生活7～14天。我們實驗室通常的試驗設計方案是：首先向患者以科普性的語言系統介紹新醫學理論和菌心說學說,讓患者知曉本研究的科學原理,從而能夠更好地參與試驗。隨后,在進行柔性辟谷技術干預之前進行一次全面體檢,柔性辟谷結束后即可進行一次全面體檢,恢復飲食后1周或1個月進行一次全面體檢。將同一個個體的3～4次體檢指標進行縱向對比,可非常清楚地看到患者的臨床指標的改善情況。在有足夠財力支撐的情況下,我們鼓勵將盡可能多的臨床指標納入研究生的課題設計之中,從而便于形成高質量的科研報告,提高研究生培養的質量。

4 思路決定出路

綜上所述,當又一批新的研究生結束了醫學理論課程學習、來到實驗室報到的時候,作為導師,同樣充滿激動和憧憬,同時也心存忐忑,擔心是否能夠帶領研究生獲得原創性醫學科研成果。醫學研究從來都是一個偉大的事業,是事關人類健康的大事情,一招不慎,滿盤皆輸,來不得半點虛假。在2012年之前,筆者的研究方向是傳統的“基因致病論”,而從2013年之后,筆者通過親身測試、研究體驗以及反復思考、斟酌和不斷糾錯,最終義無反顧地確定將我們實驗室的研究方向調整到“菌群致病論”［4］,這是一場異常痛苦的轉變,雖然并非是和當代醫學的決裂,而是我自己內心中對于當代醫學的升級,意味著我們實驗室需要進入一個新的領域、微生物與人類健康關系的新領域！當通過大量研究意識到“饑餓源于菌群”以及相應可以合理解釋“吃五谷得百病、病從口入”等生活常識問題之后,就逐漸深刻地意識到,一場事關人類健康的醫學革命即將開始,而這個問題的關鍵就在于我們實驗室提出的驅動人類攝食的原因是“菌群的饑餓”［20］！雖然表面看起來,“不攝食就會餓死”,然而,在新醫學理論的體系中,我們已經科學地證明“喂飽菌群即可不饑餓”,而且不妨可以大膽地推測“喂飽菌群之后,即便是不攝食,只要人體內部有一定量的脂肪儲備,人也不會餓死”！由此可見,腸道菌群的饑餓實際上是人體“隱性饑餓”的根源和關鍵之所在。

的確,令人難以相信的是,創新,尤其是顛覆性創新的程度之大、影響之廣,遠遠地超過我們此前的設想。在我們通過大量艱苦的研究揭開攝食原因的生物學原理之前,沒有人會想到和意識到,恰好是“攝食”這個每天進行三次的動作,反而成為了導致人類“慢病高發”的誘因,其根源出乎意料地竟然是因為腸道菌群的紊亂！在人類發展的歷史上,以往由于科技不發達,人們還無法獲取足夠食品的時候,糖尿病等“富貴病”并沒有大面積出現；然而,當科技發達、糧食高產、人體攝食過多所導致的肥胖、高血壓、高血脂等慢病持續高發的時候,充分說明了我國古代先民所說的“病從口入、吃五谷得百病”是有道理的,而我們的研究指出“饑餓源于菌群、菌群繁殖的動力驅動人類被動地攝食”,不僅從科學角度指出慢病的起源需要重新認識,同時也在使我們逐漸從哲學角度理解人類存在的意義和價值,即“吃飯是為了活著,但是活著并不是為了吃飯”。為此,鼓勵年輕的研究生多加思考人生活著的目的、意義和價值究竟是什么呢？這是一個事關人生意義和努力方向的哲學命題,只能通過自己的思考去進行了,須知,人類智慧的前方,是領悟、感悟、頓悟的喜悅在等待,其他人不可替代,只有通過自己努力去感知、去感受！在這個事關醫學廣度和哲學深度的人生意義的探索過程中,相信年輕的研究生學子將會深刻地體會到“格物、致知、誠意、正心、修身、齊家、治國、平天下”的意義和價值,以及了解慢病真相并能夠真正把握醫學科學、惠及老百姓身心健康之后的內心的喜悅。

5 實現人生價值

總而言之,攻讀研究生是漫漫人生路上的重要一步,在從事醫學領域的科研工作中,把握好科研方向是成敗的關鍵。醫學領域的研究生在選擇科研課題、思路和方向的時候,一定要帶有批判性的思維和意識,既要參考已有文獻報道,同時又必須批判性地分析這些文獻的邏輯是否正確、是否能夠解決慢病防控難題,尤其是所選擇的研究(思路)是否距離慢病的真相越來越近還是越來越遠,須知只有正確的方向才能夠獲得事半功倍的科研成效,避免出現南轅北轍的尷尬局面。畢竟實踐是檢驗真理的唯一標準,作為實踐性非常強的一門學科,在醫學科研過程中,如果投入了大量人力、物力、財力,卻還仍然沒有找到解決慢病防控難題的辦法的話,必然說明方向和思路出了差錯。相反,在新醫學理論和菌心學說的指導下,深入、系統地開展醫學領域的科研工作,就會自然而然地成為眾多醫學領域研究生進行文獻調研、開題報告的新選擇,從而有利于通過實實在在的科學研究促進眾多患者恢復身心健康,同時實現自我的人生價值,為早日實現“健康中國2030”戰略目標貢獻力量。