雷騰舒治療甲氨蝶呤反應不足類風濕關節炎患者群體藥動學研究

夏文宏+張詠梅+苗紅

摘 要 目的：建立群體藥代動力學（PPK）模型，探討群體藥代動力參數與有效性和安全性之間的關系。方法：采用非線性混合效應模型，建立雷騰舒的PPK模型，評估PPK對臨床的安全性及有效性的影響。結果：模型能較好地擬合雷騰舒的血藥濃度，參數估計穩健。研究發現血紅蛋白（HBG）水平越高，雷騰舒的清除率越高。藥效方面，ACR20與雷騰舒的體內暴露程度顯著相關（P<0.05）。安全性方面，雷騰舒體內暴露與不良反應、育齡婦女生殖系統不良反應相關性不顯著。結論：本研究所建立的群體藥動學模型能較好地描述雷騰舒在患者中的藥動學特征。雷騰舒的暴露量與ACR20相關性顯著、與生殖系統不良反應呈現一定相關性。

關鍵詞 雷騰舒 群體藥代動力學 有效性 安全性

中圖分類號：R969.1； R593.22 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）23-0070-06

Population pharmacokinetics of hydroxytriptolide in methotrexate poor response patients with rheumatoid arthritis*

XIA Wenhong**， ZHANG Yongmei， MIAO Hong***

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To establish a population pharmacokinetic （PPK） model to describe the relationship of the exposure of hydroxytriptolide （LTS） with clinical outcome and safety in RA patients. Methods： We selected nonlinear mixed effects model （NONMEM） to establish LTSs PPK model and evaluated the relationship of LTS exposure and clinical outcome and safety. Results： The data showed that this model was suitable and stable to evaluate LTSs PK. We found that the higher hemoglobin （HGB） concentration in blood the faster elimination of LTS and the exposure of LTS was positive correlate to the good clinical outcome and could increase the incidence of menstrual disorder. Conclusion： The stable PPK model of LTS established in RA patients. The exposure level of LTS was correlated to good clinical outcome and increased incidence of menstrual disorder.

KEY WORDS hydroxytriptolide； population pharmacokinetics； efficacy； safety

類風濕關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以關節炎癥、關節受損、進行性殘疾為特征，RA給患者個人和社會都帶來了巨大的疾病負擔和社會經濟負擔[1-4]。目前尚無能夠治愈RA的方法，目前的治療策略是目標治療，即治療目標為降低疾病活動度，減輕臨床癥狀和體征、維持軀體功能、優化生活質量、減少關節損傷等[5-6]。用于緩解病情的抗風濕藥（DMARD）仍首選甲氨蝶呤，盡管已有多個可供選擇的DMARD，但或因存在禁忌證或因治療反應差或因嚴重毒副反應等均不能完全滿足臨床需求，開發新型DMARD仍有必要。

雷公藤的主要活性產物：雷公藤甲素，已經被應用于類風濕關節炎[7-9]，但其由于有著較大的生殖毒性和較重的不良反應而影響著臨床應用。一些小樣本臨床研究發現，雷公藤甲素相對于安慰劑或者柳氮磺胺吡啶有著良好的抗RA作用[10-13]。

雷騰舒是上海醫藥集團股份有限公司與上海藥物所聯合研發的原化學類1.1類新藥，系由雷公藤活性物質雷公藤甲素經化學修飾改造而得的專利化合物。臨床前研究顯示具有較好的體內、外免疫抑制活性，首個目標適應證為類風濕性關節炎，該項目已獲得CFDA臨床批件（批件號：2014L00553），開展臨床研究。

本研究是在雷騰舒I期探索性臨床研究（目的在于觀察不同劑量雷騰舒對女性中、重活動度類風濕關節炎的有效性及安全性，并觀察雷騰舒對女性生殖系統的安全性）基礎上（試驗登記號CTR20140491）開展的群體藥代動力學研究，用以評估雷騰舒群體藥代動力學參數與臨床治療類風濕關節炎的有效性和安全性之間的關系，為將來臨床合理用藥提供參考。

1 方法

試驗設計：本研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗，120例受試者分為4組，每組30人。組1：雷騰舒0.25 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組2：雷騰舒0.5 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組3：雷騰舒1 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組4：安慰劑qd×24周+甲氨蝶呤。理論上采血點：入組0 h，穩態下谷濃度，穩態下吸收相（用藥后0～2 h）任一時間點，穩態下一相消除（用藥后2～6 h）任一時間點，穩態下二相消除（用藥后6～24 h）任一時間點，每次采靜脈血約 5 ml 。根據可操作性，調整如下：

1） 入組0 h 未用雷騰舒時藥鐘表間；

2） 治療訪視期2周-0 h 雷騰舒用藥前采血，此為谷濃度；

3） 治療訪視期4周-用藥后 0.5～5 h 任一時間點（上午隨訪），包括吸收相和一相消除；

4） 治療訪視期 8周-用藥后 5～12 h 任一時間點（下午隨訪），包括一相消除和二相消除。

建模方法：結構模型選擇一相吸收的一室模型和二室模型對數據進行擬合，根據目標函數值大小、參數估計精度和模型擬合優度選擇最終的結構模型。

統計學模型：統計學模型包括個體間變異和個體內變異模型。由于藥動學參數一般符合對數正態分布，因此個體間變異選擇指數型模型；個體內變異，本研究將考察比例模型與比例加法混合模型。

協變量篩選：將對藥動學參數可能有影響的人口學資料或合并用藥信息作為協變量引入模型中，觀察引入前后目標函數變化。若某一協變量引入模型后，目標函數值降低大于3.84（P=0.05，自由度為1的卡方分布），表示該協變量的加入使模型擬合優度顯著改善。

模型評價：模型建立過程中的評價和鑒別依據模型是否收斂、目標函數值以及標準繪圖評價法。采用Bootstrap抽樣法對模型進行內部驗證。以最終模型為基礎，模擬1 000次臨床試驗，獲得血藥濃度的95%置信區間，并與實測值相比，評價模型的預測效能。

仿真模擬：基于最終模型，模擬不同劑量下雷騰舒與甲氨蝶呤合并用藥時的AUC值，并將此值與I期臨床試驗中雷騰舒單用時的AUC進行比較，探索甲氨蝶呤對雷騰舒藥物代謝的影響。

群體藥代動力學與藥效及安全性關系分析：將群體藥動學模型反饋出的個體AUCss值與主要療效指標ACR20、是否發生不良反應的相關性進行分析。

分析軟件：群體藥動學模型的建立由NONMEM（Version 7.1.0）實現，一般資料統計及繪圖由R語言3.0.1軟件完成。

2 結果

2.1 受試者人口學統計

受試者人口統計學基線期比較，未發現差異存在統計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 群體藥代動力學模型建立

由于雷騰舒吸收相數據較少且變異大，為了使模型參數估算穩健，估算出KA后，將其固定為2.44 h-1。在目標函數值方面，盡管二室模型的目標函數值（475.209）較一室模型（490.864）低，但二室模型部分參數的相對標準誤較高（表2），因此，從模型穩定性角度考慮，最終選擇一室模型作為結構模型。

2.3 協變量篩選

為了尋找對雷騰舒藥動學有顯著影響的因素，我們將藥動學參數CL/F和V/F的個體估計值分別與各協變量進行相關性分析，結果發現除血紅蛋白（HGB）與CL/F顯著相關（P<0.01）外，未發現對藥動學參數有顯著影響的協變量。

2.4 最終模型的建立與評價

最終模型擬合在參數方面，與基礎模型相比，最終模型CL/F的個體變異明顯降低，表明HGB協變量的引入能夠顯著解釋CL/F的個體間變異。1 000次Bootstrap重復抽樣，有925次收斂成功，Bootstrap抽樣結果與原樣本的參間數估計基本一致，表明模型比較穩定（表3），受樣本的影響較小。另外，HGB對CL/F的影響估計值90% CI不包括0，表明HGB對CL/F確有顯著影響。

最終模型為：

CL/F=[8.77+（HGB-122）×0.0828]×Exp（η）

結果顯示，體內HGB水平越高，雷騰舒的清除率越高，HGB每升高1 g/L，雷騰舒的清除率增加0.082 8 L/h。

2.5 仿真模擬

基于最終的群體藥動學模型，模擬穩態時不同給藥劑量下雷騰舒的典型藥時曲線（HGB固定為122 g/L，圖1），以1 mg/d劑量為例，模擬HGB從70～150 g/L分布下雷騰舒的典型藥時曲線（圖2）。結果顯示，當HGB為122 g/L時，劑量為0.25 mg/d、0.5 mg/d和1 mg/d的雷騰舒AUCss典型值分別為28.5、57.0和114.0 mg·h·L-1。當給藥劑量為1 mg/d時，HGB為70 g·L-1、122 g·L-1和150 g·L-1時雷騰舒AUCss典型值分別為224.0、114.0和90.2 μg·h·L-1（表4）。

基于最終的群體藥動學模型，模擬1 mg/d劑量下HGB為122 g·L-1時穩態血藥濃度95%置信區間，結果顯示（圖3），I期臨床研究中雷騰舒多次給藥（1 mg/d）后的平均藥時曲線基本落在該區間內，提示甲氨蝶呤合并用藥，并不能顯著改變雷騰舒在患者中的暴露程度。

注：圖中陰影面積為1 mg/d劑量下雷騰舒（與甲氨蝶呤合用）達穩時藥時曲線95%置信區間（HGB=122 g·L-1），中間的黑色虛線為其藥時曲線典型值；圖中實線為I期臨床研究中1 mg/d劑量下雷騰舒（單用）達穩時平均藥時曲線及其誤差（SD）

2.6 雷騰舒暴露量與不良反應之間的相關性

將群體藥動學模型反饋出的個體AUCss值與是否發生不良反應或育齡婦女生殖系統不良反應進行相關性分析，結果顯示（圖4），在研究劑量范圍內，雷騰舒的藥物暴露程度與整體的不良反應未表現出相關性，暴露量與育齡婦女生殖系統不良反應呈現出一定的相關性，但并未表現為顯著相關（P>0.05）。

2.7 雷騰舒暴露量與療效指標ACR20之間的相關性

將群體藥動學模型反饋出的個體AUCss值與12周的ACR20進行相關性分析，結果顯示（圖5），ACR20與雷騰舒的體內暴露程度顯著相關（P<0.05），但雷騰舒在0.25～1 mg范圍內，ACR20與雷騰舒暴露量呈現出一定的相關性，但并未達到顯著相關（P=0.067）。

3 討論

本研究所建立的群體藥動學模型能夠較好地反映雷騰舒的血藥濃度實測值分布特征，模型的參數估計較為穩健，預測值與實測值也較為接近，無明顯偏倚。基于該模型的模擬結果提示，HGB對雷騰舒的血藥濃度有顯著影響，主要表現為HGB水平越高，雷騰舒的清除率越高，HGB每升高1 g·L-1，雷騰舒的清除率增加0.082 8 L·h-1。另外，研究發現甲氨蝶呤合用及育齡婦女與否，對雷騰舒的體內暴露無顯著影響。

在藥效方面，ACR20與雷騰舒的體內暴露程度顯著相關（P<0.05），說明相對于安慰劑來說，隨著雷騰舒給藥劑量的增加，臨床療效在逐步提升。但雷騰舒在0.25～1 mg范圍內（排除安慰劑參與因素），ACR20與雷騰舒暴露量呈現出一定的相關性，但并未達顯著相關性（P=0.067），分析其原因可能與兩方面因素有關：①由于是探索性臨床研究，樣本量較小，各組僅30名受試者，因此即使表現出了一定的趨勢，但并未體現出具有統計學意義的差異；②結合探索性臨床研究的結果看，ACR20全分析集（FAS）結果顯示：安慰劑組（甲氨蝶呤單用，A）、低劑量組（雷騰舒0.25 mg+甲氨蝶呤，B）、中劑量組（雷騰舒0.5 mg+甲氨蝶呤，C）、高劑量組（雷騰舒1 mg+甲氨蝶呤，D）的ACR20應答率分別為20.0%、46.7%、50.0%、73.3%；由于低、中劑量組的療效十分接近（46.7% vs 50.0%），因此在0.25、0.5、1 mg三個劑量范圍內，就難以表現出差異有統計學意義的隨劑量升高而升高的有效性改變，但不可否認的是，這種隨劑量升高而升高的有效性趨勢還是存在的。

在安全性方面，雷騰舒的體內暴露程度與不良反應發生、育齡婦女生殖系統不良反應發生相關性不顯著，但分析女性生殖系統不良反應圖（圖4），仍可以發現隨著給藥劑量的增加，雷騰舒引起女性生殖系統不良反應的發生率是增高的。

本研究發現HGB對雷騰舒的血藥濃度有顯著影響，提示貧血病人使用本藥時，體內清除減慢，后續II、III期試驗應注意劑量是否需要調低，或者是否需要作為一個臨床研究的分層因素仍需要進一步的研究。另外，HGB影響雷騰舒清除率的確切機制尚不清楚，有待進一步研究。

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