常見血管內栓塞材料的臨床應用進展

李煒 倪才方

血管內栓塞術是指通過導管向靶血管內注入栓塞材料，使靶血管閉塞，從而達到預期治療目的的一種技術。目前血管內栓塞術在臨床上被廣泛應用于阻塞靶血管治療各種原因導致的出血、消除器官功能、治療血管畸形及動靜脈瘺等血管病，栓塞腫瘤供血血管和血流改道等多個方面。近二十年，栓塞材料的發展十分迅速，常見的血管內栓塞材料可分為固體栓塞材料與液體栓塞材料兩大類。為取得更好的治療效果，介入放射醫生需要了解目前常見的各種栓塞材料的理化特性、優點及缺點。本文將對目前常見的血管內栓塞材料的特點與應用綜述如下。

一、固體栓塞材料

固體栓塞材料可大致分為顆粒栓塞材料和機械栓塞材料。顆粒栓塞材料又可分為球形顆粒和非球形顆粒。球形顆粒形狀規則且大小較為一致，而傳統非球形顆粒多不規則且大小不一，不過目前已有新開發的大小較一致的非球形顆粒。相比于非球形顆粒，球形顆粒相互之間不易聚集，不易阻塞導管。同時，因大多數球形顆粒具有變形性，使得其可栓塞至更遠端的血管[1]。彈簧圈是最常見的機械栓塞材料之一，一般以不同粗細的螺旋形彈簧絲制成。在導管內，彈簧圈伸長成直線狀；脫離導管后，因彈簧的力量在血管內卷曲成團，從而阻塞血管。彈簧圈的優點在于能閉塞較大的血管，多用于周圍血管主干及腦血管疾病的栓塞。實際應用時根據病變部位、血管粗細選擇適當大小的彈簧圈是極為重要的。

1.聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒

目前，PVA已廣泛應用于醫學領域，其形狀多不規則，相互之間易聚集。成品PVA顆粒多呈干燥的粉末狀，可與造影劑和鹽水混合制成懸液。栓塞過程中，顆粒聚集可能堵塞導管的。有研究者發現大部分PVA顆粒都要比所標稱的要大[2]。

PVA顆粒可黏附于血管壁導致血流減慢，進而促進血栓形成并刺激產生炎癥性異物反應，最終導致血管壁的壞死與纖維化[3]。目前，PVA顆粒主要應用于子宮肌瘤、下消化道出血、肝癌及其他富血供腫瘤的栓塞治療。

PVA顆粒可造成永久性的栓塞，且使用經驗較多。如有需要，可對同一區域進行重復栓塞。其缺點是顆粒間易聚集阻塞導管，顆粒聚集后可能導致非靶血管的栓塞。此外，其最大的缺點是大小和形狀差異較大，導致栓塞的水平無法準確的被預測。

2.微球

微球的表面光滑、形狀規整，致使其不易聚集，此外，微球具有一定的變形性，可順利通過導管而不發生阻塞。微球栓塞血管的機制與PVA相似，可阻斷血管內的血流并誘發血管壁的炎癥、壞死及纖維化，但其導致的炎癥反應較輕。

目前在售的微球種類繁多，但需要注意，即使大小相同，各種微球的物理與生物學特性也未必相同。臨床使用的微球多預裝于注射器內，栓塞前需要加入造影劑稀釋制成懸浮液。將微球染色有利于操作和觀察其沉降情況。硬度是微球重要的理化特性，能反映其抗壓能力與彈性回復能力，微球的這一特性使其可以恢復原先的形狀。硬度與彈性回復能力較弱時，微球可以通過狹窄的血管栓塞更遠端的分支[4]。

三丙烯酸凝膠微球（即Embosphere）是第一種獲批用于栓塞的微球，由美國Biosphere Medical公司生產。該公司還研制出了EmboGold、Quadrasphere與Hepasphere等微球。波士頓科技公司生產的Contour SE是由PVA材料制作而成，可以被壓縮變形而順應血管壁。Bead Block是由丙烯酰胺聚乙烯醇組成的大分子單體，內核為PVA水凝膠，外表面為親水性分子，微球可被壓縮。Embozene是CeloNova BioSciences公司生產，由水凝膠內心和Polyzene-F外層組成，后者具有消炎和抗菌作用。它是首個也是唯一一個每種尺寸的微球都著不同顏色的微球，共有10種規格，直徑40～1300 μm。

上述微球的物理特性各有不同。硬度方面，Embosphere大于Bead Block和Embozene，后兩者又大于Contour SE；黏粘彈性方面，Embozene大于Bead Block和Embosphere；彈性回復能力方面，Embosphere和Bead Block要遠大于Contour SE；栓塞水平方面，Contour SE要比 Bead Block和Embozene更遠，而后兩者又較Embosphere栓塞的更遠[4-5]。

目前微球多被用于栓塞各種富血供腫瘤，例如用于栓塞肝惡性腫瘤[6]。除此之外，微球還被用于有癥狀的子宮肌瘤的栓塞治療[7-8]。一項研究分析了子宮動脈栓塞術后切除的子宮組織標本，對栓塞不同顆粒的栓塞水平進行比較，發現700～900 μm的微球所到達的位置要明顯比PVA更遠[9]。另有隨機對照研究發現使用Embosphere栓塞后，磁共振圖像顯示子宮肌瘤的壞死率顯著提高[10]。近期還有研究使用直徑100～300 μm大小的微球對造成尿路梗阻的前列腺增生行前列腺動脈栓塞術，結果顯示使用微球行前列腺動脈栓塞術可安全有效地緩解前列腺增生導致的尿路梗阻[11]。

除了栓塞腫瘤，微球還可被用于出血性疾病。施昌盛等[12]應用Embosphere栓塞治療經保守治療的大咯血取得了滿意的療效，有效止血率達96.15%。朱國慶等[13]則將Embosphere與碘油聯用治療原發性肝癌破裂出血，有效率達96%。此外，國內有學者使用微球栓塞甲狀腺動脈治療甲狀腺機能亢進，患者的臨床癥狀大多可緩解或消失，但長期療效有待進一步觀察[14]。

近年來，一些新型栓塞微球廣泛用于臨床，如載藥微球與放射性微球等。載藥微球又稱藥物洗脫微球，可在腫瘤部位持續、緩慢地釋放化療藥物，使化療藥物在病灶部位長期維持有效濃度，同時降低全身藥物濃度。載藥微球可分為生物降解型與非生物降解型，大小多為30～900 μm，在肝細胞癌和肝轉移癌的治療中應用廣泛，常負載的化療藥物有阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素及伊立替康等[15]。臨床所使用的放射性微球的直徑大多是15～35 μm，其殺傷腫瘤的機制在于：腫瘤的血供多大于正常組織，微球可較多的沉積于腫瘤內血管，對腫瘤進行內放射治療，造成腫瘤組織的壞死。目前使用較多的是銥90放射性微球，主要應用于肝癌的治療中[16]。

微球的栓塞水平具有可預見性，雖然其是一種永久性栓塞材料，但必要時仍可以對栓塞部位進行重復栓塞。也正因為微球可導致永久性栓塞，術者在操作時應密切關注顆粒是否存在返流，避免因微球返流導致異位栓塞，進而造成相應組織器官的缺血壞死。

3.明膠海綿顆粒

明膠海綿多由豬皮明膠制備，因此可以被機體吸收，其不溶于水，呈白色，本身無彈性但有一定的柔韌性，并可以吸納數倍于自身重量的血液或其他液體。明膠海綿阻塞血管的機制是當其注入血管并使血管鑄型后，為血栓的形成提供附著點，從而阻塞血管。多數經明膠海綿栓塞的血管可在3個月內再通。雖然明膠海綿是一種臨時性的栓塞材料，但其仍可導致嚴重的并發癥，如下肢栓塞等[17]。

Gelfoam是由美國Pharmacia&Upjohn公司生產并應用于臨床的明膠海綿產品，Curaspon是荷蘭Cura醫療公司的新產品。國內廠商艾力康公司生產的明膠海綿顆粒也已應用于臨床。以國產的明膠海綿為例，直徑從150 μm至2000 μm不等，共有6種規格可供選擇。

明膠海綿作為一種實用且廉價的栓塞材料被廣泛應用于大、中型血管的栓塞，特別在創傷性出血與醫源性出血等需要暫時栓塞血管的情況下應用較多[18-19]。目前，許多外科手術采用明膠海綿顆粒作為栓塞材料行術前栓塞，如腎癌的術前栓塞[20]，此外，活檢后用明膠海綿填塞穿刺針道，可有效地降低出血的可能性[21]。

作為栓塞材料，明膠海綿顆粒的應用已久，并積累了大量的臨床經驗。使用明膠海綿懸漿栓塞時需要避免返流與異位栓塞，此外，若明膠海綿內混入空氣，可能會導致感染。

4.彈簧圈

彈簧圈的使用最早可以追溯至20世紀70年代中期，Goldstein等[22]將彈簧圈用于栓塞腹部腫瘤的供血血管。其栓塞機制是減慢血液流速，為血凝塊提供附著點，進而導致血栓形成；此外，彈簧圈還可以造成血管壁損傷，促進凝血因子釋放。

彈簧圈分為可脫與非可脫兩大類，根據大小還可分為微彈簧圈與普通彈簧圈。可脫彈簧圈的優勢是可回收及可重置。彈簧圈的形狀有筒形、椎體形、塔形等。波士頓科學公司與庫克公司生產了多種纖維線圈。其中由波士頓公司的可解脫帶纖維毛彈簧圈栓塞系統可在最終釋放前撤回彈簧圈。

微彈簧圈常應用于神經介入，其他的應用包括治療出血、外周動脈瘤、封堵瘺口等[23-24]。Dudeck等[25]在一項前瞻性隨機對照研究中對比了標準可推彈簧圈與可解脫帶纖維毛彈簧圈在胃十二指腸動脈栓塞中的應用，綜合考慮手術時間、透視劑量、血管阻塞時間及所需彈簧圈數量等方面后，更偏向于使用可解脫帶纖維毛彈簧圈。此外，還有學者采用經皮穿刺微彈簧圈栓塞曲張的精索靜脈，治療效果與腔鏡下精索靜脈曲張切除術相似，但在并發癥發生率方面更低[26]。

彈簧圈選用時需根據造影結果選擇合適的大小。一般來說，彈簧圈會比靶血管大20%～30%。過小會導致彈簧圈向遠端移位，過大則難以釋放為理想的形狀。彈簧圈移位是較為嚴重的并發癥，文獻報道發生率約3%[27-28]，感染較為少見，僅有個別病例報道[29]。

二、液體栓塞材料

1.碘化油

碘化油是使用最廣泛的液體栓塞材料，可在X線下顯示。1979年，日本學者Nakakuma等[30]最早用碘油栓塞參與肝癌供血的肝動脈，并在隨后的隨訪中發現碘油僅存在于腫瘤部位，主要原因是碘油可選擇性的沉積于腫瘤的血管和血竇內。此外，腫瘤組織缺乏Kupffer細胞，無法吞噬并清除異物，使得碘油能夠長期存在于腫瘤血管內[31-32]。目前，對術中碘油的用量尚無明確的規定，專家共識提出應根據腫瘤的大小、腫瘤的血供情況、腫瘤供血動脈的多少決定碘油用量[33]。國內《原發性肝癌診療規范（2017年版）》提出碘油的一般用量為5～20 ml，一般不超過30 ml[34]。近年來，超液態碘化油（Ultra-fluid Lipiodol）備受青睞，與傳統碘化油相比其組織相容性好、黏稠度小，栓塞后不良反應更輕。目前，限制超液態碘化油廣泛應用的主要原因是其價格遠高于普通碘油。

碘化油在腫瘤栓塞與化療栓塞特別是肝癌的治療中起著十分重要的作用。除了單獨使用外，碘油還可與化療藥物混合成乳劑，使栓塞部位的藥物濃度升高并更為緩慢地釋放藥物。常與碘油混合使用的化療藥物有阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素和順鉑等[35]。Lo等[36]進行的一項主要針對亞洲人群的隨機對照研究證實使用碘油栓塞可顯著延長不可切除肝癌患者的生存期。而在最近發表的一篇系統綜述中，也肯定了碘油在肝癌化療栓塞中的作用[37]。

2.正丁基-2-氰丙烯酸鹽（N-butyl-2-cyanoacrylate，NBCA）

NBCA是一種液體組織粘合劑，其性狀透明，可自由流動。當與離子型物質如血液中的電解質或生理鹽水接觸時，會迅速發生聚合形成長期不溶解的硬塊[38]，其聚合速度取決于濃度。在NBCA中加入不同量的碘油可改變NBCA的濃度進而調整聚合時間，加入鉭粉則可使其不透X射線。

使用NBCA進行栓塞時比較特殊，為防止NBCA在導管內聚合，需使用5%葡萄糖溶液不斷地沖洗導管，裝有NBCA的注射器還需與裝有5%葡萄糖溶液的注射器與三通相連接。此外，因氰基丙烯酸酯可破壞聚碳酸酯材質，故需選用由聚丙烯制成的注射器推注。NBCA推注后應立即后退導管頭端，以免導管黏在血管內無法撤出。導管一般在注入1～2次NBCA后發生堵塞。目前，NBCA主要用于顱內動靜脈畸形和動靜脈瘺的栓塞，還可應用于顱外腫瘤栓塞、門靜脈栓塞及出血栓塞等[39-41]。

NBCA可造成永久性的血管閉塞，并引起血管壁的急性炎癥反應，后發展為慢性炎癥并伴纖維化[38]。NBCA的優勢是栓塞后起效迅速，可完全阻塞血管，可永久性栓塞血管。而缺點則是使用NBCA栓塞要求操作者具有豐富的專業經驗，若操作不當，易發生粘管。

3.Onyx液體栓塞系統

Onyx膠是由乙烯乙烯醇聚合物（EVOH）、二甲基亞砜（DMSO）和鉭粉混合而成，DMSO作為EVOH的溶劑，鉭粉的作用則是使其在X線下可見。當與血液接觸時，其在血管內發生聚合使血管鑄形。在售的Onyx膠根據黏度不同分為Onyx 18、Onyx 20、Onyx 34和Onyx 500。當Onyx的濃度較低時，其黏度也較低，使其可被注入較小的血管內。

Jahan等[42]通過對接受Onyx栓塞的動靜脈畸形患者的病理分析證實：Onyx膠可部分或完全填充血管，栓塞術后1天的標本中可見輕度炎性反應及血管壞死。另有研究者單用Onyx膠或與彈簧圈聯用治療外周血管疾病。Graif等[43]使用Onyx膠成功治療了8例腔內修補術后出現1型內漏的腹主動脈瘤患者。Müller-Wille等[44]報道了使用Onyx膠治療13例創傷后出血的患者，出血部位包括骨盆、腎臟、腸系膜區、腹膜后及頸部等，其中有3例治療中將Onyx膠與彈簧圈聯用。Lenhart等[45]成功應用Onyx膠治療16例胃腸道急性動脈出血的患者，術后未見相關并發癥及腸管壞死。

Onyx膠作為一種非黏性的栓塞劑，推注時間更長，必要時可停止栓塞行血管造影。即便使用過程中出現Onyx返流至導管頭部，也不會像NBCA一樣黏住導管。Onyx膠的缺點主要是栓塞時需使用特定的導管與注射器，此外，DMSO是一種有毒物質，注射過快可能會導致血管痙攣與壞死。

綜上所述，目前可供臨床使用的栓塞材料種類繁多，不同栓塞材料的物理、化學性質大多不同，導致各種栓塞材料應用條件各有不同。熟悉這些栓塞材料的優點與缺點，并掌握其使用方法與作用機制，有助于在實際的臨床應用中根據不同的需求正確地選擇合適的栓塞材料，為患者帶來更好的治療效果。