連續卡洛法生產法尼基丙酮工藝研究

曹小明 張展翅

(浙江浙邦制藥有限公司，浙江 紹興 312369)

Carroll重排，也叫Carroll反應，卡羅爾反應，卡洛反應。最早的描述出現在1940年[1～3]，是有機合成中的一類重要反應，在醫藥、香料合成、化工合成領域應用非常廣泛，例如合成甲基庚烯酮[4]、香葉基丙酮[5,6]、假性紫羅蘭酮[7]和法尼基丙酮[8]等。Carroll反應的發生意味著烯丙醇或炔丙醇與乙酰乙酸乙酯或雙烯酮反應之后，碳鏈增長，是Claisen重排反應的一種變異反應。

其反應通式如下：

圖1Carroll反應的反應通式
Fig1Carrollreactionreactionformula

通過對Carroll反應的研究發現，反應整個過程經歷以下三個步驟[9]：①新的不飽和醇包括烯丙醇或炔丙醇，與乙酰乙酸乙酯或雙烯酮反應生成不飽和醇乙酰乙酸酯；②這樣的β-酮酯經負離子促進的Claisen重排反應后生成β-酮酸；③接著自動脫羧生成γ,δ-不飽和酮。

法尼基丙酮，化學名稱為6,10,14-三甲基-5,9,13-十五碳三烯-2-酮，是金合歡基丙酮的同分異構體，以其為原料，可以合成異植物醇、進而進一步合成維生素E[10]，市場需求量巨大，因此對法尼基丙酮的合成研究就具有非常重要的意義。

法尼基丙酮主要是以橙花叔醇為原料，在催化劑的作用下，經過Carroll反應一步合成而得。US2660608[11]提示了由四氫橙花叔醇和雙烯酮制備金合歡基丙酮。

圖2 法尼基丙酮和金合歡基丙酮的化學式Fig 2 The chemical formula of farnesylacetone and farnesylacetone

US2795617[12]利用烷醇鋁，尤其是Al(O-CH(CH3)2)3的異丙醇鋁，用量為醇用量的0.8-2.5%時，即能達到催化反應的目的。

許青青和姜華以橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，采用改良的Carroll反應，制得法尼基丙酮。最佳實驗條件為：反應溫度170 ℃，橙花叔醇、乙酰乙酸甲酯與催化劑異丙醇鋁的摩爾比為1：1.11：0.02，保溫溫度為178～180 ℃，保溫時間為2.5 h，收率可達99.0%。

朱為福[13]采用改良的Carroll反應，以3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇，C15H26O)和乙酰乙酸甲酯(C5H8O3)為原料，對金合歡基丙酮(6,10,14-三甲基-5,9,13-十五碳三烯-2-酮)的合成進行了放大試驗研究。探索了反應條件對產品收率的影響。結果表明，反應最佳工藝條件為：n(C5H8O3)∶n(C15H26O)=1.1∶1、反應溫度為170 ℃、反應時間4.5～5 h，在該優化條件下，產品收率99.0%；反應后再經中和、水洗、減壓蒸餾，精制后產品純度 大于96.3%，總收率為84.6%。用IR和MS確認了產品結構。工藝具有操作簡便、生產時間短、能耗低、產品收率高等優點，具有較高的工業應用價值。

張峻松等人[14]以芳樟醇為原料，經過兩步carroll反應后，得到金合歡基丙酮，總收率達50.9%。Carroll反應條件，醇與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶1.1，反應溫度和保溫溫度控制分別為在160-165 ℃和165-170 ℃，保溫時間2h，Carroll反應單步收率分別為93.9%和88.9%。

姚曉明[15]在合成吉法酯時，第一步合成法尼基丙酮，采用橙花叔醇為原料，以異丙醇鋁為催化劑，滴加乙酰乙酸乙酯時，溫度控制在170 ℃，溫度變化要求不超過5 ℃，反應時間2h，178-180℃回收乙酰乙酸乙酯。

周武春等人[16]以香葉基芳樟醇為原料，加入香葉基芳樟醇摩爾比1.2-1.6的乙酰乙酸烷基酯，加入香葉基芳樟醇摩爾用量的0.5-10%有機鋁催化劑，以酮類溶液為溶劑，在最高不超過160℃的溫度下發生Carroll反應，低真空快速轉移生成的低級醇和二氧化碳，轉化率可達95%，產品收率超過66%。

陳海榮[17]以橙花叔醇為原料，與乙酰乙酸甲酯，異丙醇鋁共同反應，甲醇為溶劑，100 ℃下經carroll反應制得法尼基丙酮。

浙江巨化基團公司制藥廠[18]采用改良的carroll反應，以3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，合成金合歡基丙酮進行了放大實驗。反應釜控制溫度在170℃，控制滴加乙酸乙酯2h，溫差控制不超過2℃。回收甲醇后，升溫至178-180℃，回收乙酸乙酰甲酯套用，保溫反應2-3h，金合歡基丙酮的收率可達96.8%，質量分數為88.8%。具有較高工業應用價值。

李冬梅等人[19]研究了香葉基丙酮合成反應過程中餾出物的主要化學組成及其特征。結果表明，反應餾出物中除含正常的乙醇以外，還有未來得及反應而被夾帶出來的原料乙酰乙酸乙酯和芳樟醇，其次還含有少量分解產物乙酸乙酯和乙酸、脫水產物月桂烯、異構產物香葉醇和橙花醇等成分，同時含有較多的來源于原料的雜質成分。實驗室和工業規模條件下，對于本合成反應的控制存在明顯的不同，小試驗較易于控制兩種反應原料的餾出，而在大生產調試生產時則更易于控制產物香葉基丙酮被夾帶。

韓國SK公司公開了一種除去用異丙醇鋁做催化劑經由carroll反應得到不飽和酮過程中殘留催化劑的方法[20]，此方法可以持續消除設備中大規模的異丙醇鋁殘留，采用選擇性吸附劑附著在二氧化硅樹脂上，消除效果可以達到1×10-6以下。

目前Carroll反應大多為間歇釜式反應操作，本文以法尼基丙酮生產為重點研究和說明。生產基本流程為將定量的催化劑、部分腳料(富含催化劑)及橙花叔醇投入釜中，加熱升溫至150-180℃時開始滴加乙酰乙酸甲酯，滴加完畢保溫一段時間后，拉真空若干時間，取樣檢測，冷卻放料。

能耗方面，整個反應過程需要消耗大量的蒸汽和冷卻水。加上釜體每次冷卻后下次重新投料時需要重新加熱升溫，也造成部分能耗的浪費。

安全環保方面，反應為間歇操作，由于生產氣體CO2排放不均勻，導致收集的氣柜經常異常波動，如反應過快還可能出現冒頂的現象，產生大量廢氣造成環境污染，也存在很大的安全隱患。

質量方面，其每臺釜配套的貯槽多，人工操作多，同時會出現批次與批次之間的質量不穩定等情況，難以達到精準控制的要求。

操作上，間歇操作勞動強度大，員工數量也較多，人工成本較高。頻繁的開關設備對設備的損壞率較高，頻繁的卸料出料也存在一誤操作等。

最關鍵的收率方面，間歇反應目前原料烯醇的摩爾收率在88%，酰化劑乙酰乙酸甲酯的摩爾收率在84%，均不是很高。

基于以上的研究結論，發現carroll反應過程中，根據不同的反應原料，即不同的不飽和醇類型，全程采用同樣的溫度來進行整個反應過程。另一反應原料采用取代或不取代的乙酰乙酸烷基酯。催化劑多采用有機鋁進行催化。

本論文重點在于對反應工藝流程的探討，以橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為原料，異丙醇鋁為催化劑，通過釜式串聯的方式分為三段五釜連續進行，分釜控溫的方式，改變傳統工藝中間歇式反應在一個反應釜中控制溫度的弊端，使各步反應充分徹底的進行。通過小試研究對工藝的可行性和穩定性進行探討，得出最佳工藝參數，使得橙花叔醇的選擇性和產物的收率大大高于傳統控溫的選擇性和收率。

1實驗部分

1.1 實驗儀器及試劑

表1 實驗儀器及試劑Table 1 experimental instruments and reagents

1.2 實驗主要原料及產品

主要原料：橙花叔醇、乙酰乙酸甲酯、異丙醇鋁

產品：法尼基丙酮

2實驗過程

2.1 間歇Carroll反應工藝合成法尼基丙酮考察

Carroll反應中，使用的催化劑多為乙酰丙酮或乙酰乙酸酯的鋁絡合物。乙酰乙酸酯與叔乙烯基甲醇或炔丙醇在進行卡羅爾反應的情況下，一般使用甲基酯或乙基酯作為乙酰乙酸烷基酯，在不飽和醇的乙酸乙酰化中釋放出低沸點的醇，如甲醇或乙醇，再與脫羧時形成的二氧化碳氣體一起在反應時被蒸餾排出。

本研究主要考察新的生產工藝，即分釜控溫的工藝對反應所產生的影響，再加上原料的價格優勢，因此采用乙酰乙酸甲酯作為反應原料之一，與異丙醇鋁形成乙酰乙酸鋁絡合物作為反應催化劑。

將原料按照橙花叔醇和酰化劑乙酰乙酸甲酯及催化劑異丙醇鋁按照1∶1.2∶0.02的比例備料，先將橙花叔醇和催化劑投入反應釜，升溫至150～180 ℃，開始滴加酰化劑二乙甲酯，滴加2 h，滴加完畢，保溫反應5 h，然后減壓至-100 pa將未反應完的原料橙花叔醇和酰化劑回收套用，合格產物法尼基丙酮進入下一步工序。

圖3 carroll重排制備法尼基丙酮的合成路線Fig 3 synthesis route of Carroll rearrangement in preparation of farnesylacetone

2.2 連續Carroll反應工藝合成法尼基丙酮考察

法尼基丙酮，簡稱FA，接下來的內容將以橙花叔醇為原料合成法尼基丙酮為例講述carroll反應連續化的改進工藝。

通過對反應過程的研究，我們發現此反應需要經過三個步驟：

①酯交換：催化劑異丙醇鋁與Carroll劑乙酰乙酸類化合物進行酯交換，生成乙酰乙酸-R-酯；

②重排：上步合成的酯類重排，生成R-酮酸；

③脫羧：R-酮酸經過脫羧反應生成成品R-酮，同時有氣體二氧化碳放出。

圖4 carroll重排反應機理Fig 4 mechanism of Carroll rearrangement reaction

在這三步中，初期酯交換所需的溫度不高，后溫度逐漸升高到脫羧過程。針對這個過程中的溫度及反應進程的差異，新技術將幾個反應置于不同的反應釜中，設計了三段五釜的反應模式，進行分釜控溫分段滴加，使得原料充分混合，收率更高。

圖5 carroll反應連續化工藝流程圖Fig 5 flow chart of Carroll reaction process

Carroll反應連續化工藝合成的過程及原理如下：

a、反應A釜，酯交換：

先將反應釜內備一部分上批法尼基丙酮反應液粗品(首次需間歇反應備一部分作為底料)，升溫，將原料橙花叔醇和酰化劑二乙甲酯及催化劑有機鋁鹽按照一定的比例滴加進入常壓反應A釜，進行酯交換反應，控制酯交換反應溫度和停留時間；

b、反應B釜，重排反應：

反應A釜產物通過釜溢流口緩慢進入反應B釜進行酯重排反應，控制重排反應溫度，保證一定的停留時間；

c、反應C釜，脫羧反應：

反應B釜產物通過釜溢流口緩慢進入反應C釜進行脫羧反應，控制脫羧反應溫度和停留時間。部分副產物甲醇及CO2通過塔頂冷凝器分別進入受槽和氣柜回收處理；

d、保溫D釜，保溫反應：

反應C釜物料經過釜溢流口進入保溫D釜繼續反應，控制溫度和停留時間；

e、減壓E釜，原料回收：

保溫D釜物料經過釜底出料，從減壓E釜中間溢流口進入，控制溫度、真空度和停留時間，將未反應完的原料R-醇和酰化劑回收套用至反應A釜，合格產物R-酮從釜底出料，進入下一步工序。

3結果分析與討論

在橙花叔醇合成法尼基丙酮的反應過程中，不外加其他溶劑，而是以反應原料本身橙花叔醇和乙酰乙酸甲酯為反應溶劑，因此在接下來的因素研究中不考慮溶劑對產品收率的影響，重點研究其他變量因素，如，原料配比、催化劑投料量、溫度、壓力、保溫時間、腳料套用等。具體見以下分析內容：

3.1 原料配比的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變原料橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的摩爾配比，考察溫度對最終產品收率的影響，結果見表2。

表2 橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯不同比例時的收率變化Table 2 nerolidol and methyl acetoacetate yield changes at different ratios

從表2中可以看出，增加原料橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質的量比有利于收率提高，乙酰乙酸甲酯稍微過量有利橙花叔醇更完全的轉變，但橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質的量比超過1∶1.20之后，對收率的提升作用表現的不明顯，為了更既有利于工業生產的放大，節約成本，綜合考慮，橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯的物質的量比以1∶1.20為佳。

3.2 催化劑投料量對反應的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變催化劑投料量，以橙花叔醇與異丙醇鋁的摩爾比為變量，進行試驗，試驗結果見表3。

從表3中可以看出，法尼基丙酮的收率隨著催化劑投料量的增加而增大，當橙花叔醇與異丙醇鋁的物質的量比提升至1∶0.020之后，催化劑用量投料量的繼續增加對終產物法尼基丙酮的收率提升影響較小，本著成本節約的原則，橙花叔醇與異丙醇鋁的物質的量比為1∶0.020比較適宜。

表3 催化劑投料量對橙花叔醇的收率Table 3 the yield of the catalyst in the amount of the catalyst

3.3 反應A釜中溫度的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變反應A釜溫度，進行試驗，試驗結果如下：

表4 反應A釜不同溫度條件下反應的收率Table 4 Yield of reaction A reactor under different temperature conditions

溫度對酯交換反應的轉化率影響較大,溫度低轉化率低，同時酯交換速率低,反應時間延長。在其他條件恒定的情況下，對反應溫度進行了試驗，由試驗結果可看出，溫度在96-101℃之間達到最優，低于此溫度反應不完全，高于此值時原料會揮發，都不利于反應的進行。

在由乙酰乙酸-R-酯重排生成至R-酮酸，溫度不同，重排產物不同，在催化劑的作用下，乙酰乙酸-R-酯發生重排，生成R-酮酸。從表5可以看出，合理的溫度范圍應該定在120～128 ℃之間。

3.4 反應B釜中溫度的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變反應B釜溫度，進行試驗，試驗結果如下：

表5 反應B釜不同溫度的影響Table 5 Effects of different temperature on reaction B

3.5 反應C釜中溫度的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變反應C釜的溫度，進行試驗，試驗結果如下：

表6 反應C釜溫度對反應收率的影響Table 6 Effect of temperature on reaction yield of C

酮酸脫水時，溫度對其影響很大，不同溫度下的產物會有所不同。反應溫度高，使得羧基與碳之間的鍵更容易斷裂，脫羧反應較易發生，溫度太低，則有可能形成酸酐。在此次溫度優化試驗中，得出此時將溫度保持在155-170℃之間更為合理。

3.6 保溫D釜保溫時間對反應的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變保溫D釜的保溫時間，進行試驗，試驗結果如下：

保溫時間也是影響最終收率的重要因素之一，保溫時間過短，反應還沒有充分地進行；保溫時間過長，則副產物的生成會增多。由上表可見，保溫時間越長，原料殘留越少，但這并不意味著反應產物的含量一定高。反應時間太長，反應中副產物產生的概率就越大，有效反應反而不足，優選保溫時間在2～3 h。

表7 保溫D釜保溫時間對反應的影響Table 7 Effect of heat preservation time on reaction of thermal insulation D

3.7 減壓E釜真空度對最終產物收率的影響

按照實施例的工藝步驟，對上述反應路線中其余工藝參數不變，只改變減壓E釜的真空度，進行試驗，試驗結果如下：

表8 減壓E釜真空度對最終產物收率的影響Table 8 Effect of vacuum E vacuum on the yield of final product

減壓條件有助于將未反應原料和反應前份等R-OH從釜中分離出，以免影響后續反應的進行，生成非目標化合物，影響后續反應收率，給分離造成困難。從表8可以看出，真空度過小，反應前份殘留嚴重，會對后續反應及分離造成困擾；真空度過大，部分產品會被拉走，使得產品收率得不到保證。從以上數據分析得出，減壓反應釜的最適宜壓力條件為-8 kPa～-12kPa。

4連續與間歇工藝對比考察

考慮到催化劑異丙醇鋁的易吸潮變質的特性，本文中也采用全新催化劑進行對比試驗。課題實驗過程中分別進行了全新催化劑與套用腳料補加催化劑兩種方案的實驗，每種方案進行多釜串聯連續反應與小試間歇反應對比，實驗測試結果如下表所示：

為了進一步考察carroll反應連續新工藝與傳統間歇工藝的區別，而盡量減少其他因素的干擾，現使用全新的催化劑和套用腳料的方式分別進行小試實驗。從上述結果上看：

1)從圖譜和雜質峰看，反應生成雜質明顯減少了，產物法尼基丙酮主含量平均提升了4.95%。間歇時全新投料主含量為89.02%，套用腳料投料主含量為90.8%；連續化反應時全新投料主含量為94.65%，套用腳料投料主含量為95.07%。

表9 連續新工藝與傳統間歇工藝對比Table 9 Comparison of continuous new technology and traditional batch process

2)主含量的提升，導致原料橙花叔醇和酰化劑乙酰乙酸甲酯的收率均得到了提高。全新投料時，橙花叔醇收率由間歇的88.26%提升至95.47%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.42%提升至94.05%；套用腳料投料時，橙花叔醇收率由間歇的88.56%提升至96.04%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.72%提升至94.43%。

3)從上述數據看，套用腳料之后，收率得到了進一步的提高。分析認為是腳中的一部分反應液和催化劑重新參與進酯交換過程中，繼續后續反應，也說明了腳料套用在生產放大中有應用的可能。

在小試過程中，橙花叔醇與乙酰乙酸甲酯及異丙醇鋁的投料物質的量比為1∶1.20∶0.020，反應A釜反應溫度控制在96～101 ℃之間最優，反應B釜溫度控制在120～128 ℃之間最優，反應C釜溫度控制在155～170 ℃之間最優，保溫D釜保溫過程最佳控制時間控制在2～3 h最優，最后階段減壓E釜真空度控制在-8～-12 kPa最優。

同時，從腳料套用的數據上來看，套用之后的收率要高于不套用腳料的數據，為大生產放大提供了理論依據。

總之Carroll反應分釜控溫的連續生產工藝要好于傳統生產的間歇式生產工藝。

5結 論

連續Carroll生產法尼基丙酮控制過程較間歇過程收率提高比較明顯。全新投料時，橙花叔醇收率由間歇的88.26%提升至95.47%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.42%提升至94.05%；套用腳料投料時，橙花叔醇收率由間歇的88.56%提升至96.04%，乙酰乙酸甲酯收率由間歇的84.72%提升至94.43%。

連續Carroll實施后，操作過程大大簡化，可以減少現場操作人員；可以大幅度的降低生產的能耗；同時連續化操作也大大增強了工藝的穩定性，安全風險相應的也有所降低。

通過多釜串聯連續Carroll反應小試的研究，為將來工業連續化大生產奠定了堅實的基礎，同時可以實現該反應的精確控制，達到提升收率，節約能耗和提高勞動生產率，下降生產成本，同時也可推廣至甲基庚烯酮、香葉基丙酮等Carroll反應的實施過程中。

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