鹽酸決奈達隆的合成工藝改進

王 晶 邱江凱 王德才

(南京市第一中學，江蘇 南京 210001；*南京工業大學，江蘇 南京 211800)

鹽酸決奈達隆(Dronedarone hydrochloride,1)是賽諾菲-安萬特用了近20年時間研發成功的一種新的抗心律失常藥物，2009年7月經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，適用于患有陣發性或持續性房顫或房撲患者。其化學結構與治療房顫的標準藥物胺碘酮相似，作用機制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。但在側鏈苯環的第 3和第5位上無碘原子，故無甲狀腺和肺毒性，是一種新型的、更安全有效的治療心律失常的藥物；鹽酸決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物，是過去20年里，抗心律失常藥物研發領域里具里程碑意義的創新新藥。因為此前還沒有一個藥物被證明能夠降低心律失常患者的死亡率。鹽酸決奈達隆是第一個在美國被批準上市的房顫和房撲治療新藥。是治療房顫和房撲使之迅速轉復為竇性心律的最佳藥物療法，因此是一種理想的治療心血管病藥物，具有廣闊的臨床應用前景[1～3]。

文獻報道鹽酸決奈達隆的合成方法較多[1,4～11]，分別主要是以2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(2)[4,5]、2-正丁基-5-硝基苯并呋喃[6,7]或2-正丁基-5-氨基苯并呋喃[8]為關鍵中間體經3～5步反應制得鹽酸決奈達隆；在這些合成路線中以2為關鍵原料的合成方法較有工業化應用前景[13]，文獻[13]報道以2為起始原料，與1-溴-3-氯丙烷進行醚化反應得到2-正丁基3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(3)，再利用Fe-NH4Cl將其還原成2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-胺基苯并呋喃(4)，再與甲基磺酰氯進行甲磺酰胺化反應得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(5)，然后將之與二正丁胺進行N-烴化反應得到決奈達隆(6)，對6用氯化氫進行成鹽反應，得到1。該路線具有原料易得且便宜，工藝較穩定，反應總收率較高等特點，但還存在可能產生二甲磺酰胺化副產物和鐵泥污染及需使用氯化氫氣體等弊端。

[4～14]報道路線并作合理改進，以2為起始原料，與1-溴-3-氯丙烷進行醚化反應得到3；再利用Pd/C催化氫化將3還原成4；4與甲基磺酰氯進行甲磺酰胺化反應得到5；然后將5與二正丁胺進行N-烴化反應得到6；6用鹽酸進行成鹽反應，得到1, 該工藝參考文獻[13,14]報道路線并作合理改進，整個反應原料易得且便宜，反應條件溫和，操作方便，工藝穩定，制得的產品純度高，易于工業化生產。合成路線如圖1所示：

圖1 鹽酸決奈達隆合成路線Fig 1 Synthetic route of Dronedarone hydrochloride

1 實 驗

1.1 試劑

2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(工業級，純度99.45%)，南京康滿林生物醫藥科技有限公司；鈀碳(5%，工業級)，陜西瑞科新材料股份有限公司；1-溴-3-氯丙烷、丙酮、碳酸鉀、正己烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、二氯甲烷、三乙胺、甲基磺酰氯、二正丁胺、濃鹽酸等均為化學純。

1.2 儀器

X4顯微熔點儀(溫度計未經校正)；AV-500型核磁共振儀；TOF-MS質譜儀。

1.3 實驗步驟

1.3.12-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃(3)的制備[13,14]

向500 mL反應瓶中加入200 mL丙酮、33.9 g (0.100 mol)2、15.2 g(0.110 mol)無水碳酸鉀、23.6 g (0.150)1-溴-3-氯丙烷，攪拌并升溫至回流反應10 h， TLC跟蹤至原料反應完全。結束反應，將反應液冷卻至30℃，過濾，用30 mL丙酮淋洗濾餅3次，洗滌液、濾液合并，減壓蒸餾至無餾分出現。降溫至30～40 ℃，加入100 mL正己烷，同時攪拌直至析出晶體，降溫至0～5 ℃，析出大量晶體。過濾，用20 mL正己烷淋洗濾餅，抽干，真空干燥得3，重39.8 g，收率95.7%。

1.3.22-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-胺基苯并呋喃(4)的制備

向500 mL氫化反應釜中加入39.5 g(0.095 0 mol)3溶于120 mL乙酸乙酯的溶液，加入3.95 g 5%鈀炭(濕重)，再加入40 mL的乙酸乙酯，于氫壓約0.20 Mpa、溫度約50 ℃，攪拌反應3 h， TLC跟蹤至原料反應完全。結束反應，過濾，洗、濾液合并。水浴減壓蒸餾至基本無餾分。加入30 mL甲苯和120 mL正己烷，冷卻，攪拌析晶。內溫降至0～10℃，析出大量固體，過濾，用30mL正己烷淋洗濾餅，抽干，真空干燥得4，重36.3 g，收率99.0%。

1.3.32-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(5)的制備[13]

在500 mL反應瓶中加入35.9 g(0.093 0 mol)4和150 mL二氯甲烷，冷卻至-10～-5 ℃。加入12.8 g(0.112 mol)甲磺酰氯，控制溫度在-10～0 ℃，緩慢滴加10.3 g(0.102 mol)三乙胺于100 mL二氯甲烷的溶液，TLC跟蹤至原料反應完全。加入100 mL水，攪拌，并升溫至室溫，靜置，分液；有機層加入20 g無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾至無餾分出現。加入50mL乙酸乙酯，加熱溫度升至75～80 ℃，濃縮液全部溶解，滴加正己烷約100 mL，停止加熱，降至室溫，再緩慢降至0～5 ℃，攪拌析晶，抽濾，濾餅用乙酸乙酯∶正己烷=1∶4的混合溶劑20 mL進行洗滌，抽干，45～50 ℃真空干燥箱干燥8 h，得灰白色固體5，重37.5 g，收率86.9%。

1.3.4鹽酸決奈達隆(1)的制備

在500 mL反應瓶中加入37.1 g(0.080 mol)5，加入62.0 g(0.480)二正丁胺。攪拌下加熱溶解并升溫至100 ℃，保溫反應約6 h后， TLC跟蹤至原料反應完全，停止加熱。冷卻至室溫，加入100 mL水。加入150 mL二氯甲烷，攪拌5 min，靜置、分液，有機層加入15 g硅膠(300～400目)，攪拌至少1 h。過濾，用約50 mL二氯甲烷淋洗濾餅，合并洗、濾液，將其轉移至1 000 mL的反應瓶中，攪拌，將內溫降至-10～-5 ℃。控制溫度-10～0 ℃，緩慢滴加2 mol/L稀鹽酸約250 mL，滴加完畢后，控制溫度-10～0 ℃，攪拌反應1 h。靜置，分液，有機層每次用150 mL水洗3次，有機層加入30 g無水硫酸鈉攪拌干燥2 h。過濾，濾液減壓蒸至基本無餾分。加入70 mL二氯甲烷，加熱、攪拌至濃縮液溶清，再加入180 mL丙酮，冷卻，內溫降至0～5 ℃，攪拌析晶。繼續冷卻析晶1 h，過濾，用60 mL丙酮分次淋洗濾餅，抽干，經真空干燥得白色固體1，熔點142.5～143 ℃(文獻[4]143℃)，重40.7 g，收率85.8%。經HPLC檢測純度為99.85%。

2 結果與討論

2.1 終產物鹽酸決奈達隆的結構確證

2.1.1核磁共振圖譜解析

1H NMR (500 MHz， DMSO-D6)δ: 11.00 (br,s、1H) ，9.66 (s、1H) ， 7.80(d、2H、J=8.5)，7.62(d、1H、J=9.0)，7.31(d、1H、J=2.0)，7.25(dd、1H、J=9.0、2.0)，7.11(d、2H、J=8.5)，4.24(t、2H、J=6.0)，3.23(m、2H)，3.06(m、4H)，2.90(s、3H)，2.82(t、2H、J=7.5)，2.22～2.27(m、2H)，1.63～1.74(m、6H)，1.34(六重峰、4H、J=7.5)，1.25(六重峰、2H、J=7.5)，0.92(t、6H、J=7.5)，0.81(t、3H、J=7.5)。13CNMR(125MHz，DMSO-D6)δ:189.11，164.52，162.11，150.25，134.22，131.28，131.08，127.15，118.81，116.30，114.41，113.20，111.48，65.27，51.58，48.66，38.54，29.32，27.09，24.74，22.76，21.51，19.39，13.41，13.28。

2.1.2質譜解析

用TOF-MS質譜儀測定產物的高分辨ESI+圖譜，樣品的高分辨質譜圖顯示其準分子離子峰為557.3063，為(M-HCl+H)+峰，對應的分子式為C31H45N2O5S，與決奈達隆(C31H44N2O5S)分子式吻合，說明樣品的分子式為C31H45ClN2O5S，這與鹽酸決奈達隆的分子式吻合。

2.2 討論

第一步反應采用將起始原料2與1-溴-3-氯丙烷、縛酸劑一鍋法混合反應，與已有工藝相比較縮短了反應時間，簡化了反應步驟，反應的析晶方式上采用一種獨特的析晶方式，使析出的晶體，粒徑均一，避免了原工藝析晶時不規則塊狀固體產生的現象，有利于工業化生產放大。第二步反應原工藝用鐵粉還原硝基不僅需要高溫，消耗大量的金屬鐵，而且產生的大量鐵泥極易污染環境，不適合工業化生產，所以本項目采取了新的金屬催化氫化的還原方法，這種方法較鐵粉還原硝基來說更加清潔環保，產物的收率更高，純度也更好，并且使用的金屬鈀也能多次回收利用，大大節省了成本。第三步甲基磺酰化反應上采用新的投料方式，十分有效地控制了甲磺酰胺化雙取代雜質的生成，使甲磺酰基雙取代的雜質含量控制在1.0%以下，大大提高了產物的純度；第四步N-烴化反應按照文獻的工藝描述制得的決奈達隆(游離堿)是必須通過硅膠柱層析的方法才能得到的，且收率偏低，不適合工業化生產。現有工藝在胺化反應的后處理上采取了大膽的創新，就是N-烴化反應后不需純化，而是直接與鹽酸進行成鹽反應得到決奈達隆鹽酸鹽，成鹽后再采取一些簡單的處理方法得到鹽酸決奈達隆粗品，經進一步精制得到鹽酸決奈達隆純品。

3 結 論

改進后的工藝起始原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡便，綠色環保，制得的產品純度高，總收率可達70.6%，適合于工業化放大。

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