鹵代喹啉的合成方法研究進展

占 垚 牟成建 黃文靜 譚超蘭 張丹丹 王潤南 張珍明,2 李樹安,2

(1.淮海工學院化工學院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開發研究院，江蘇 連云港 222005)

鹵代喹啉的合成方法研究進展

占 垚1牟成建1黃文靜1譚超蘭1張丹丹1王潤南1張珍明1,2李樹安1,2

(1.淮海工學院化工學院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開發研究院，江蘇 連云港 222005)

鹵代喹啉及衍生物具有良好的抗菌、抗腫瘤、抗結核等生物活性，在醫藥和農藥等領域都有廣泛的應用。本文綜述了鹵代喹啉的環合、直接鹵代和間接取代等合成方法進展。

鹵代喹啉 合成方法 生物活性 綜述

喹啉類衍生物是重要的有機物中間體，在藥物制造、染料工業、化學分析等領域都有很廣泛的應用。特別是鹵代喹啉化合物，具有高效的抗菌、抗瘧、HIV-1整合酶抑制等生物活性，常被用于藥物篩選和藥物設計，是當今的研究熱點之一。較早用于抗瘧的藥物有氯喹，且依然是目前主要的抗瘧藥之一；孟魯斯特鈉用于治療支氣管哮喘；含氟的喹諾酮類藥物常用于腸道、呼吸道等感染的治療；喹碘仿和雙碘喹啉主要用于治療慢性阿米巴痢疾及無癥狀排包囊；貝達喹啉是新上市的抗結核藥物。二氯喹啉酸是防除稻田稗草的特效選擇性除草劑；解草酯可用作緩解除草劑藥害的補救藥劑[1]。以上所述的重要藥物是喹啉環上分別引入氟、氯、溴和碘原子得到的衍生物。眾所周知，由于喹啉環親電取代活性相對較低，在喹啉環上引入鹵原子并非易事。但因鹵代喹啉化合物具有重要的生物活性，許多學者致力于研究鹵代喹啉的合成方法，取得了豐富成果，如圖1所示。本文主要綜述鹵代喹啉的環合、直接鹵代、間接取代等合成方法研究進展。

1 環合法

傳統喹啉衍生物的環合法有Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedl?nder合成法等。這些合成方法一般是取代苯胺和醛或酮發生縮合反應形成喹啉環。只要苯胺分子上有鹵原子就能得到5～8位的鹵代喹啉衍生物。

圖1 鹵代喹啉的合成方法Fig 1 synthesis methods of haloquinolines

1.1 Doebner-Miller合成法

Matsugi[2]等以氟代苯胺為底物，通過Doebner-Miller合成法，利用兩相反應體系，實現喹啉衍生物的高效合成，產率可達70%～80%。研究發現在有機相和含水酸相組成的兩相溶劑系統中的Doebner-Miller反應，能有效降低醛的聚合，產物易于分離。

Tinsley[3]等以苯胺和三溴丙醛為原料制備3-溴喹啉，加熱3 h，產率為65%～80%。反應產率受苯胺的取代基結構影響，苯胺的鄰位和對位上有給電子取代基時，產率顯著提高。

1.2 Friedl?nder合成法

以鄰酰基苯胺與α位有活潑亞甲基的醛或酮在酸或堿催化下，進行縮合得喹啉衍生物。Venkatesan[4]等，以2-氨基-5-氯苯甲醛為原料制備6-氯喹啉-3-羧酸甲酯，在THF溶劑中，選取p-TsOH為催化劑，反應溫度為80℃，反應時間為17 h，產率為71%。Hu[5]等也做過類似研究，用2-乙酰基吡啶替代3,3-二甲氧基丙酸甲酯進行Friedl?nder縮合，得6-溴喹啉產物，產率為65%。

1.3 以炔類化合物為原料的制備法

近年來，炔基化合物用于構筑喹啉的研究比較活躍。炔基化合物與酮相比，有特異的優勢，在構筑喹啉環的同時可以引入鹵素原子，炔類化合物可以分為兩類：炔基連接在氨基上或炔基直接與苯環相連。通過加成環化反應可以得到2～4位的鹵代喹啉衍生物。

Dubrovskiy[6]等以N-(3-苯基-2-丙炔基)苯胺為原料和碳酸氫鈉混合，室溫下攪拌20 min后，將碘溶于乙腈，滴加入反應混合物中，60℃下反應4 h，產率可達到70%左右。

Reddy[7]等研究了通過1-(2-氨基乙基)-2-炔-1-醇親電環化快速有效獲得鹵代喹啉的方法。發現在I2，NIS和ICl三種親電碘源中，I2能更有效地用于合成3-碘喹啉。二氯甲烷為溶劑，室溫下反應20 min，產率達到74%。

Isobe[8]等同樣以鄰氨基苯炔化合物為原料，經新型鈀催化劑催化，得到4-氯-2-三氟甲基喹啉衍生物。選取TBAC為氯化物添加劑，反應溫度30℃，反應時間5 h左右。該反應的轉化率大于99%，產率為84%。Mitamura[9]等以異氰基替換氨基，與碘反應來實現2,4-二碘喹啉的合成，產率為56%～86%。苯環上取代基團不同，對產率的影響較大。如TMS基團的位阻影響，則產率極低。Tummatorn[10]等致力于研究區域選擇法合成鹵代喹啉，通過芳基甲基疊氮化物產生的N-芳基亞銨離子與溴乙炔基苯之間的[4+2]環加成，實現3-溴喹啉衍生物的區域選擇性合成。該類反應最高產率為72%，相應的喹啉衍生物都可以在無金屬催化條件下獲得。

1.4 其他環合方法

Venkanna[11]等以乙酰苯胺衍生物三氯三嗪試劑(TCTA/DMF)在超聲波輔助條件下進行反應，合成2-氯-3-甲酰基喹啉。產率受乙酰苯胺類化合物的結構影響，其中以2-氯-乙酰苯胺產率最高，可達92%。超聲條件輔助下可以減少反應時間，且不影響產率。

Campos[12]等以3-氨基-2-鹵-2-烯亞胺為原料在適當的干燥溶劑甲苯溶液中，在常溫，氬氣保護下，用中壓汞燈照射，反應時間為3 h左右。氯代衍生物的產率可達95%以上。

Anczkiewicz[13]等的研究中指出，由硝基芳烴和烯丙基砜合成喹啉的這類反應產率似乎與是否存在與硝基相鄰的取代基是相關的。苯環上無取代基的情況下，只能形成產物的混合物，而當反應物為2,4-二鹵代硝基芳烴時則能給出稍好的產率。

2 直接鹵代法

喹啉環有致活基団如羥基、甲氧基和氨基等，通過直接鹵化或者氧鹵化反應得到鹵代喹啉衍生物。Chen[14]等在無金屬催化，無額外的氧化劑和添加劑的條件下，以N-(喹啉-8-基)丁酰胺為原料，在水中選取NBS為鹵化試劑，反應溫度為25℃，產率可達到96%。

沒有致活基團的喹啉化合物，反應活性低，很難直接引入鹵原子。有關這方面的研究吸引了一些學者的關注。Sun[15]等研究喹啉直接碘化反應，DCE是最佳溶劑，同碘分子和TBHP在120 ℃下反應24 h，產率為89%。

傳統上，由喹啉-N-氧化物轉化為鹵化物通常使用SOX2，POX3或PX5等鹵化劑。近年來人們致力于研究更為綠色的合成方法，如Qiao[16]等已經研究了新的氯化方法，PPh3/Cl3CCN為氯化試劑，產率可以達到83%。

3 間接取代法

間接取代方法常見的是反應物先由強堿奪取相應位上的氫，得到中間體有機金屬化合物后，再與親電試劑反應生成鹵代喹啉。如Blakemore[17]等，以7-羥基喹啉衍生物為原料，在-78℃碘的THF溶液中反應，得到8-碘喹啉衍生物，產率達到65%。

Bennacef[18]等研究二鹵代-2-苯基-喹啉-4-甲酰胺衍生物的合成，應用于NK-3受體(速激肽受體)配體。由6-氟喹啉衍生物為原料合成二鹵代化合物，在此反應中產率達到78%。Bennacef[19]等將(S)-N-(1-苯基丙基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺與絡合物n-BuLi/TMEDA的THF溶液，在-60℃下反應5 h，選擇性地在喹啉環的3位上發生反應。隨后在-60℃下與親電子試劑(I2，CBr4，C2Cl6)反應1 h得到相應的喹啉衍生物，產率為59%～74%。

?kten[20]等以四氫喹啉為反應物，在遮光條件下，反應3 h，得到產物3,6,8-三溴喹啉。

4 結 論

由于鹵素元素在喹啉化合物的生物活性中起關鍵性作用，所以鹵代喹啉合成方法的研究具有重要的意義。2～4位的鹵代喹啉可以使用鹵素取代的丙烯醛衍生物和苯胺通過Skraup、Doebner-Miller反應得到。2-或4-位鹵代喹啉用PCl3或者PCl5和2-、4-喹諾酮加熱獲得。使用鹵素取代的苯胺衍生物通過Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedl?nder等方法可以合成5～8位鹵代喹啉。喹啉和溴或碘反應能得到3-溴喹啉或3-碘喹啉，直接鹵代往往得到不到其他位置鹵代喹啉。然而，喹啉環直接鹵代得到區域選擇性好、收率高，易于分離的鹵代喹啉是我們追求的目標。

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ResearchProgressonSynthesisMethodofHaloquinolines

Zhan Yao1Mou Chenjian1Huang Wenjing1Tan Chaolan1Zhang Dandan1Wang Runnan1Zhang Zhenming1,2Li Shuan1,2

(1.School of Chemical Engineering & Technology, Huaihai Institute of Technology, Jiangsu Lianyungang 222005；2.Jiangsu Institute of Marine Resources, Jiangsu Lianyungang, 222005)

Haloquinoline derivatives compounds have good antibacterial, antitumor, anti-tub-erculosis and other biological activity, which were widely used in the field of medicine a-ndpesticides. It was emphasized on the synthetic methods of haloquinoline derivatives, such as cyclization, directive halogenations and halogen substitution.

Haloquinoline Synthesis Biological activity Review

10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2017.03.009

2017-02-18

連云港市科技局產業前瞻與共性關鍵技術(CG1613)；連云港市工業攻關項目(CG1508)；國家海洋公益性行業科研專項(201305007)；淮海工學院博士啟動基金(KQ16001)；江蘇省六大人才高峰資助項目(2009年、2013年)；江蘇省海洋資源開發研究院科研項目(JSIMR201409)。

占垚(1992～)，女，碩士在讀，研究方向為藥物中間體合成。張珍明(1964～)，女，教授，博士，碩士生導師。從事藥物合成和綠色有機合成研究。E-mail address:zhenming_zhang@163.com