瘢痕疙瘩最新研究進(jìn)展

王文波 綜述 武曉莉 高振 審校

【提要】 瘢痕疙瘩是一種結(jié)締組織過度增生的皮膚疾病，其發(fā)生可能與遺傳、局部張力以及免疫內(nèi)分泌有關(guān)，但瘢痕疙瘩確切的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，沒有對(duì)應(yīng)的高效治療方案，目前主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合性治療，以期獲得最佳療效。本文對(duì)近幾年來瘢痕疙瘩的治療方法和發(fā)病機(jī)制等的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

瘢痕疙瘩是一種成纖維細(xì)胞過度生長并分泌過多膠原而導(dǎo)致的纖維增生性疾病，為一種超過損傷邊界的“類腫瘤樣”生長的瘢痕[1]。瘢痕疙瘩主要好發(fā)于張力比較高的部位，例如胸骨柄、肩背及下頜等部位，極少發(fā)生退行性變化[2]。其發(fā)病原因復(fù)雜，包括遺傳易感性、內(nèi)分泌因素、感染、局部高張力，以及過度炎癥反應(yīng)等因素[3]。目前，瘢痕疙瘩的治療方法較多，包括手術(shù)、放療、藥物注射和激光等，但治療后易復(fù)發(fā)而使療效不佳，且由于病理機(jī)制不清，無對(duì)因治療。本文對(duì)瘢痕疙瘩的最新臨床治療與相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床治療進(jìn)展

1.1 手術(shù)治療

手術(shù)切除是治療瘢痕疙瘩的主要方式，但單純切除復(fù)發(fā)率很高，故多聯(lián)合其他治療，如放療、藥物注射和激光等。手術(shù)方式主要有①手術(shù)切除加減張縫合；②手術(shù)切除加全層植皮；③手術(shù)切除加局部皮瓣轉(zhuǎn)移；④手術(shù)切除部分瘢痕加瘢痕疙瘩表皮回植；⑤皮膚軟組織擴(kuò)張術(shù)治療瘢痕疙瘩。2016年，Ogawa等[4]報(bào)道使用穿支皮瓣修復(fù)切除瘢痕遺留的巨大創(chuàng)面，術(shù)后聯(lián)合放療，可有效控制瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。2018年，Liu等[5]報(bào)道使用減容術(shù)治療雙下頜瘢痕疙瘩，術(shù)后效果滿意。2001年，Lee等[6]對(duì)24個(gè)瘢痕疙瘩進(jìn)行次全切除術(shù)，減少瘢痕疙瘩體積，也可有效控制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。

1.2 藥物治療

2018年，中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南推薦使用5-FU、糖皮質(zhì)激素，以及利多卡因聯(lián)合或單獨(dú)注射治療瘢痕疙瘩；此外，還提出可口服積雪苷片和曲尼司特膠囊用于瘢痕疙瘩的治療，外用藥物主要使用皮質(zhì)激素類藥物、積雪苷類藥物、硅膠類藥物和洋蔥提取類藥物[7]。除指南推薦藥物之外，肉毒素注射治療瘢痕疙瘩在體外實(shí)驗(yàn)及臨床研究中被證實(shí)有效，可作為治療瘢痕疙瘩的藥物選擇之一[8]，其機(jī)制主要涉及抑制瘢痕血管形成，抑制瘢痕細(xì)胞增殖，減輕局部炎癥反應(yīng)，局部注射減少肌肉張力以起到減張作用[9-10]。膠原酶注射治療瘢痕疙瘩的研究顯示，部分患者注射后副作用較大，因此該研究未有大規(guī)模的臨床使用[11]。

1.3 激光治療

多年來，激光一直被用于治療瘢痕疙瘩。但是，單一激光治療效果不理想，易復(fù)發(fā)。有研究采用Nd:YAG激光治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，參數(shù)是5 mm光斑，14 J/cm2，0.3 ms，每3～4周治療一次，共治療1年時(shí)間，治療結(jié)束半年后復(fù)查，臨床效果較好，但依然存在復(fù)發(fā)率較高的問題[12]。Cavalié等[13]將Er:YAG激光聯(lián)合局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇霜治療瘢痕疙瘩，復(fù)發(fā)率為22%，提示激光和激素聯(lián)合治療有協(xié)同作用。以往一般不主張應(yīng)用CO2激光，因?yàn)閱我皇褂肅O2激光治療易復(fù)發(fā)，且有可能加重病情。Azzam等[14]使用CO2激光治療病理性瘢痕，術(shù)后6個(gè)月隨訪顯示臨床效果較好，其長期療效尚有待觀察。有報(bào)道認(rèn)為，調(diào)Q激光可作為治療瘢痕疙瘩的一種方法。Cassuto等[15]使用LBO激光（532 nm）聯(lián)合硅膠外貼治療瘢痕疙瘩，發(fā)現(xiàn)能獲得較好效果。優(yōu)福通半導(dǎo)體激光（意大利）治療瘢痕疙瘩已在臨床開展，但尚未有療效報(bào)道。

1.4 放射治療

放療是惡性腫瘤的常規(guī)治療方法，瘢痕疙瘩具有類腫瘤特性，放療可減少瘢痕疙瘩手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)。中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南將放射治療作為瘢痕疙瘩切除后預(yù)防復(fù)發(fā)的一線治療方法[7]。同時(shí)，亦有大量文獻(xiàn)認(rèn)為放療可預(yù)防瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)。放射源主要推薦低能量電子線和低能量X線，由于同位素穿透皮膚能力有限，且副作用較多，不推薦作為主要的放射源[16]。放療一般推薦術(shù)后24 h開始，總劑量控制在20 Gy以內(nèi)，并且還需根據(jù)患者年齡、瘢痕疙瘩所在部位決定是否需要放療及放療劑量[17]。近年有研究認(rèn)為可將調(diào)強(qiáng)放療用于瘢痕疙瘩的治療。調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）即調(diào)強(qiáng)適形放射治療，是三維適形放療的一種，要求輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)，簡稱調(diào)強(qiáng)放療，將放射高劑量分布與靶區(qū)的形狀完全一致，同時(shí)調(diào)節(jié)劑量強(qiáng)度，使靶區(qū)內(nèi)各點(diǎn)劑量均勻，最大限度地減少周圍正常組織及器官的照射劑量，避免身體正常組織遭受放射損傷[18]。調(diào)強(qiáng)放療具有精確定位、精確計(jì)劃、精確治療等優(yōu)勢(shì)。

1.5 脂肪移植

脂肪來源的干細(xì)胞具有促進(jìn)組織修復(fù)的功能，并具有免疫調(diào)節(jié)的作用。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，脂肪干細(xì)胞對(duì)增生性瘢痕及瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的病理表型具有抑制作用[19-20]，臨床已其用于治療增生性瘢痕的研究。其中，Xu等[21]使用乳化脂肪治療增生性瘢痕，具有較好的臨床效果。Klinger等[22]使用自體脂肪組織注射治療增生性瘢痕，也獲得了很好的臨床效果。該方法可能是通過改變創(chuàng)傷修復(fù)過程中細(xì)胞外微環(huán)境，以阻止皮膚細(xì)胞過度增生，并影響細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。這也許能成為瘢痕疙瘩治療的有效途徑。

1.6 冷凍治療

冷凍法用于治療瘢痕疙瘩已有幾十年歷史，該方法直接引起細(xì)胞損傷并破壞血管，使血流淤滯，導(dǎo)致組織缺氧，壞死和脫落。該療法的副作用主要是表皮萎縮和色素沉著或脫失。現(xiàn)在主要有兩種冷凍治療方式，即噴式冷凍和冷凍針。有研究比較發(fā)現(xiàn)，冷凍針療效明顯優(yōu)于噴式冷凍[23]。Bijlard等[24]報(bào)道，對(duì)于初發(fā)瘢痕疙瘩，使用冷凍針能減少瘢痕疙瘩的體積，其療效可能更優(yōu)于手術(shù)加激素的方法，但對(duì)于手術(shù)治療或者皮質(zhì)激素藥物注射治療后的瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)患者，冷凍治療的效果就不太理想了。

1.7 減張治療

瘢痕疙瘩手術(shù)切除后，較大張力的切口處易出現(xiàn)瘢痕增寬甚至瘢痕增生，采用術(shù)后減張可抑制瘢痕增生及病理性瘢痕復(fù)發(fā)[25]。目前常用的減張方式包括皮下減張縫合、皮膚牽張器、減張膠布和減張器等。Wang等[26]報(bào)道切除瘢痕疙瘩后使用皮下減張縫合，可有效降低傷口張力，并有可能減少術(shù)后復(fù)發(fā)。減張膠布應(yīng)用廣泛，使用方便、易于更換，但多用于一些張力較小的手術(shù)切口，張力較大的手術(shù)切口則需使用減張器。陳立彬等[27]使用皮膚減張器，外貼于瘢痕疙瘩術(shù)后的皮膚切口處，將傷口張力轉(zhuǎn)移至正常皮膚上，可有效減少傷口的局部張力，效果較好。

1.8 其他治療

壓力治療、外用硅酮凝膠治療對(duì)瘢痕疙瘩都有一定的療效，但都不能治愈，一般作為其他治療方式的輔助措施。Yeo等[28]證實(shí)，單純微針治療也可改善瘢痕疙瘩的臨床癥狀。但該結(jié)論還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。Wang等[29]報(bào)道使用體外振波治療能達(dá)到與激素治療相一致的效果，能減少膠原的形成，是一種潛在的瘢痕疙瘩治療方式。同時(shí)，瘢痕疙瘩可用多種方式聯(lián)合治療，如5-FU注射聯(lián)合CO2激光治療病理性瘢痕[30]，PDL與Nd:YAG兩種激光聯(lián)合治療瘢痕[31]，去炎松和維拉帕米聯(lián)合治療病理性瘢痕[32]，以及化療聯(lián)合放療等。

2 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 免疫因素

較早期的文獻(xiàn)推測瘢痕疙瘩是一種自身免疫性病變。有研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織的IgG水平較正常組織和普通瘢痕顯著增加[33]。Kischer等[34]報(bào)道瘢痕疙瘩組織提取物中IgG、IgA及IgM均顯著高于正常皮膚，同時(shí)瘢痕疙瘩患者體內(nèi)存在著成纖維細(xì)胞的抗核抗體[33]。這些研究都提示瘢痕疙瘩的形成可能是一種局部免疫反應(yīng)過程。相關(guān)研究還顯示，瘢痕疙瘩中T細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、B細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的數(shù)量都較正常組織及普通瘢痕高[35-36]，表明瘢痕過度增殖與免疫有密切關(guān)系。瘢痕疙瘩的免疫異常還可能與功能T細(xì)胞比例失衡有關(guān)[37-38]。Murao等[37]報(bào)道CD4+調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例在瘢痕疙瘩中較低，其與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可降低成纖維細(xì)胞的膠原合成。

2.2 局部張力因素

臨床上，病理性瘢痕好發(fā)于張力較高的部位，如前胸部、背部、肩胛區(qū)等，均為日常活動(dòng)中間斷或持續(xù)處于張力較大環(huán)境下的部位。機(jī)械張力可通過細(xì)胞膜表面的機(jī)械力敏感離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體、絲裂原活化蛋白激酶以及整合素，將機(jī)械力信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)，如TGF-β/Smad通路、TNF-α/NF-κB 通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白通路等[2]。 Hsu 等[39]證實(shí)張力還可通過CAV1影響瘢痕疙瘩相關(guān)纖維化蛋白的表達(dá)。持續(xù)存在的張力可刺激成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維堆積形成增生性瘢痕。Aarabi等[40]在小鼠背部皮膚模擬人皮膚的張力環(huán)境形成了增生性瘢痕，類似于人類瘢痕。但瘢痕疙瘩由于沒有動(dòng)物模型，暫時(shí)沒有動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)張力對(duì)瘢痕疙瘩的影響。張力部位較大的部分往往是最易復(fù)發(fā)[17]。同時(shí)，在一定時(shí)期內(nèi)持續(xù)減少切口兩側(cè)的張力，可有效降低病理性瘢痕的發(fā)生，提示張力在瘢痕疙瘩的發(fā)展中起著重要作用。

2.3 內(nèi)分泌因素

臨床觀察到，壓力、熬夜、喜食肉類、雄激素過高、油脂分泌旺盛及多囊卵巢綜合癥患者易患瘢痕疙瘩，并會(huì)加重局部痛癢癥狀及使瘢痕增多增大。在妊娠期，瘢痕疙瘩有明顯的癥狀加重和體積增大傾向。以上結(jié)果提示，瘢痕的形成與內(nèi)分泌的改變有一定關(guān)系。Ford等[41]發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩組織中雄激素高于鄰近正常皮膚和其他瘢痕，而雌激素及孕激素水平則降低；一般瘢痕的雄激素水平為瘢痕疙瘩的1/10，而雌激素和孕激素幾乎測不出。因此，他們認(rèn)為局部高水平的雄激素代謝在瘢痕疙瘩的形成中具有一定的作用，甚至是主要作用。雄激素受體在瘢痕疙瘩組織中的表達(dá)比正常組織高，提示抗雄激素治療或可作為瘢痕疙瘩治療的一種方式[42-43]。我們?cè)谂R床上觀察到瘢痕疙瘩患者在孕期時(shí)，其病灶增大明顯，而分娩后癥狀緩解。也有文獻(xiàn)報(bào)道瘢痕疙瘩患者在懷孕時(shí)出現(xiàn)瘢痕增生[44]。孕期由胎盤產(chǎn)生的雌激素可能是瘢痕疙瘩擴(kuò)散性生長的原因之一，雌激素可改變酸性黏多糖的聚合反應(yīng)，從而引起黏多糖濕度的增加及含量增加，導(dǎo)致瘢痕疙瘩產(chǎn)生[45]。這些結(jié)果提示，雌、雄激素在瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展中都可能具有一定的作用。

2.4 遺傳因素

一些瘢痕疙瘩患者具有家族史，提示瘢痕疙瘩的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)[46]。有研究提出常染色體顯性遺傳模式，可能是病理性瘢痕的重要發(fā)病機(jī)制[47-48]。而Omo-Dare[49]對(duì)一些小家系進(jìn)行分析，認(rèn)為該病為常染色體隱性遺傳。Marneros等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在2p23、7p11染色體上存在瘢痕疙瘩的敏感位點(diǎn)。Saed等[50]發(fā)現(xiàn)p53抑癌基因的突變可能與該病發(fā)生有關(guān)。Glass[46]總結(jié)了日本人、非裔美國人及漢族人口中瘢痕疙瘩患者基因突變位點(diǎn)，包括NEDD4、MYO1E及MYO7A等基因。近期文獻(xiàn)報(bào)道瘢痕疙瘩患者的表觀遺傳學(xué)發(fā)生改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA[51]，提示表觀遺傳學(xué)的變化也可能起到重要作用，這仍需后續(xù)研究的證實(shí)。

2.5 瘢痕疙瘩干細(xì)胞

瘢痕疙瘩中可能存在瘢痕疙瘩干細(xì)胞[52]。瘢痕疙瘩患者的皮膚內(nèi)可能構(gòu)成一種病態(tài)的微環(huán)境，能夠誘導(dǎo)正常的皮膚干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轳：鄹泶窀杉?xì)胞。Zhang等[53]采用單細(xì)胞克隆法從瘢痕疙瘩組織中分離出了腫瘤樣干細(xì)胞，并提出炎癥因子IL-17/IL-6能導(dǎo)致滯留在瘢痕疙瘩環(huán)境中的間充質(zhì)類干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為病理性的瘢痕疙瘩干細(xì)胞。Bakry等[54]比較了一般瘢痕組織和瘢痕疙瘩邊緣皮膚，后者的CD34和c-KIT均高表達(dá)，提示造血干細(xì)胞可能與瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制有關(guān)。現(xiàn)在的研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩的發(fā)展絕不是單一細(xì)胞所致，瘢痕疙瘩中上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中同樣有可能存在干細(xì)胞。

3 總結(jié)

瘢痕疙瘩最佳的治療方案是多種方式的聯(lián)合應(yīng)用，但目前仍無法根治。原因在于瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制不清，除上述的一些可能的機(jī)制外，尚有內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)學(xué)說[55]、系統(tǒng)性神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)紊亂學(xué)說[56]等；同時(shí)，由于缺乏瘢痕疙瘩動(dòng)物模型，阻礙了瘢痕疙瘩基礎(chǔ)研究和臨床治療的發(fā)展。但是，隨著瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，針對(duì)性治療措施可能會(huì)逐漸出現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)部分植物提取成分對(duì)病理性瘢痕細(xì)胞具有抑制作用，而且不斷有新的植物成分被報(bào)道[57]，可能成為今后治療瘢痕疙瘩一種方法。另外，瘢痕疙瘩具有類腫瘤特性，靶向精準(zhǔn)治療模式也可被借鑒，并用于瘢痕疙瘩的治療[1]。今后干細(xì)胞也可能被用于治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩[58]。