替格瑞洛的神經(jīng)科應(yīng)用：未來路在何方？
——急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應(yīng)性研究的啟示

陳瑋琪，王伊龍，王擁軍

抗血小板聚集藥物在神經(jīng)科具有廣泛的臨床應(yīng)用。阿司匹林作為抗血小板聚集治療的元老級藥物，多項臨床研究已經(jīng)明確其在預(yù)防缺血性腦血管病領(lǐng)域的有效性及安全性。氯吡格雷則是繼阿司匹林后又一重磅藥物，對于神經(jīng)內(nèi)科缺血性卒中患者安全有效。除阿司匹林及氯吡格雷外，近年來還有替格瑞洛、西洛他唑、普拉格雷、雙嘧達莫、阿西單抗和替羅非班等數(shù)種抗血小板聚集藥物，這些藥物目前大多數(shù)尚未在神經(jīng)科獲得明確適應(yīng)證。其中替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物。替格瑞洛無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接發(fā)揮藥效，機制是與P2Y12受體可逆性結(jié)合，對二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競爭性拮抗作用，故停藥后血小板功能恢復(fù)較快，且其主要活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX與替格瑞洛具有等同的P2Y12受體拮抗功效[1]。

抗血小板作用與患者預(yù)后（Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO）研究表明，在急性冠狀動脈綜合征患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低心血管事件的發(fā)生率，而致死性出血和大出血事件的發(fā)生率無顯著差異[2]。替格瑞洛對比阿司匹林治療急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者研究（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）亞洲亞組分析發(fā)現(xiàn)在缺血性卒中患者中，替格瑞洛較阿司匹林具有更好地降低3個月血管事件發(fā)生的效果[3]。

2013年發(fā)布的氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽?yīng)用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究顯示，與單用阿司匹林相比，24 h內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療能降低輕型卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)風險[4]。然而，CHANCE研究結(jié)果同樣提出了懸而未決的問題：氯吡格雷在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶轉(zhuǎn)化后發(fā)揮藥效，而亞洲人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的比例更高，容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的藥物基因組結(jié)果證實，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因降低了急性缺血性輕型卒中或TIA患者氯吡格雷治療的臨床療效[5]。CHANCE研究發(fā)布后，來自西澳大利亞大學的Graeme J. Hankey發(fā)表評論稱，在輕型卒中和TIA患者中，替格瑞洛是一種值得關(guān)注的藥物。同時，此前的PLATO研究展示了替格瑞洛臨床應(yīng)用的良好前景，進而推動了急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應(yīng)性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack，PRINCE）研究（Clinicaltrials.gov. NCT02506140）[6]。

PRINCE研究為前瞻性、多中心、隨機、對照、盲法評價結(jié)局的多中心研究，在中國26家分中心共入組675例輕型卒中或者具有中高危卒中風險的TIA患者。PRINCE研究主要是為了探索在輕型卒中和TIA患者中使用替格瑞洛較氯吡格雷療效能否進一步提高，且基因變異患者獲益是否更多。

PRINCE研究入組患者為年齡≥40歲且＜80歲的患者。在3個月內(nèi)，試驗組聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛（起始劑量180 mg；之后每次90 mg，每日兩次）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨應(yīng)用替格瑞洛（每次90 mg，每日兩次）；對照組則在3個月內(nèi)聯(lián)合使用氯吡格雷（起始劑量300 mg；之后每次90 mg，每日一次）和阿司匹林（75 mg/d）21 d后單獨應(yīng)用氯吡格雷（每次90 mg，每日一次），比較兩組治療的有效性及安全性。以3個月血小板高反應(yīng)性（high ontreatment platelet reactivity，HOPR）患者比例作為有效性評價標準[7]。

在PRINCE研究中，HOPR是一項重要概念，是指在抗血小板治療中，與預(yù)期的血小板聚集抑制程度（inhibition of platelet aggregation，IPA）相比，HOPR患者IPA水平更低[8]。HOPR與腦血管預(yù)后較差相關(guān)，并且在識別復(fù)發(fā)性血管事件的高危人群具有臨床應(yīng)用價值。PRINCE研究通過VerifyNow檢測法監(jiān)測血小板功能，90 d時P2Y12血小板反應(yīng)單位＞208定義為HOPR。

在安全性方面，主要安全性終點與PLATO定義的嚴重出血事件一致，包括致命性出血、原發(fā)性顱內(nèi)出血、創(chuàng)傷后癥狀性顱內(nèi)出血，或需要輸血、輸液、使用縮血管藥物和需要外科介入的出血。與CHANCE研究不同點在于，PRINCE研究采用的是替代終點指標，為探索性、開放標簽設(shè)計。此外PRINCE研究除了關(guān)注血小板反應(yīng)單位外，對于臨床終點事件、不良反應(yīng)的發(fā)生、血小板的基因檢測等都更加全面。

PRINCE研究結(jié)果顯示，與聯(lián)合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，急性期使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可有效地降低殘余血小板活性，且替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組有90 d卒中復(fù)發(fā)風險低于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義。兩組患者在死亡、主要出血及次要出血方面（PLATO定義）均無統(tǒng)計學差異，兩組患者在輕微出血方面存在統(tǒng)計學差異，替格瑞洛組患者輕微出血比例更高。替格瑞洛組患者因不良反應(yīng)停止用藥患者更多，主要原因是呼吸困難及輕微出血所導(dǎo)致。

PRINCE研究是全世界首個在缺血性卒中患者中聯(lián)合使用替格瑞洛及阿司匹林的研究，且該研究對于CYP2C19基因型存在變異的患者意義重大。該研究提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的潛在安全性及有效性，拓寬了治療選擇，尤其是對于基因型存在變異的患者。該研究為未來以臨床結(jié)局為終點的大樣本量III期臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。隨著精準醫(yī)學時代的到來，這項研究的重要性會日漸突出，未來將會進一步開展隨機、對照、雙盲、多中心、臨床結(jié)局為終點的大樣本量臨床研究，進一步明確替格瑞洛是否能夠成為缺血性卒中的標準治療藥物之一，并且為更多的研究提供思路及方向。

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