偏頭痛增加缺血性卒中風險的研究進展

崔淑慧，陳寧，何俐

偏頭痛是一種常見的神經系統疾病，全球有14.7%的成年人患有偏頭痛，美國成年人偏頭痛1年患病率為10.6%[1]。中國大陸地區成年人偏頭痛1年患病率為9.3%[2]。偏頭痛大多起病于青春期，患病高峰為35～45歲，對患者的工作、家庭和社會生活造成很大的影響[1]。偏頭痛已被世界衛生組織列為20項主要導致健康壽命損失年增加的疾病之一[3]。除此之外，現有證據顯示，偏頭痛[尤其是有先兆偏頭痛（migraine with aura，MWA）]可能增加缺血性卒中的發病風險，而卒中是神經系統疾病中最嚴重的疾病之一，2010年全球有3300萬人患卒中，590萬人死于卒中，造成約1億的傷殘調整生命年損失[4]。其中缺血性卒中是最常見類型，約占所有卒中的2/3[5]。

因此，除了偏頭痛本身所導致的疾病負擔以外，由它帶來的潛在腦缺血風險也應該引起醫學研究者的足夠重視，針對偏頭痛這種可干預性卒中危險因素，采取有效的防治措施，有可能減少顱內缺血和卒中等嚴重事件的發生。然而，目前聯系偏頭痛與腦缺血性疾病的病理生理機制尚不完全清楚，也缺乏可靠的臨床防治證據。本文梳理了近年來偏頭痛增加缺血性卒中風險的流行病學、神經影像學和遺傳學的證據，以及目前涉及的可能的主要病理生理機制，做以下綜述。

1 流行病學證據

最初于1975年，一項有關青年女性卒中預防的回顧性病例對照研究發現偏頭痛患者發生卒中的風險增加，但不排除口服避孕藥及其他因素所致偏倚的可能[6]。隨后，3個納入多項觀察性研究的meta分析顯示偏頭痛患者發生缺血性卒中的風險約是正常對照的2倍[7-9]。其中兩個meta分析發現這種關系僅限于MWA，MWA是獨立于其他傳統血管性危險因素的卒中危險因素[8-9]。相較于正常女性，合并吸煙、使用口服避孕藥、年輕的可能視覺先兆偏頭痛女性患者發生卒中的概率增加10倍[10]，且偏頭痛發作頻率＞12次/年的患者發生卒中的概率增加1.7倍[10]。Tobias Kurth等[11]對女性健康研究中27 840例參與者進行平均10年的隨訪，發現偏頭痛增加缺血性卒中的風險主要存在于近幾年內有活動性MWA發作的女性患者中。

Lantz M等[12]發現相較于無偏頭痛的卒中患者，偏頭痛患者卒中的發病年齡更早（平均年齡70.9歲vs平均年齡63.4歲，P=0.007），其中，38.9%偏頭痛患者發生卒中時＜60歲。Linxin Li等[13]對牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVASC）中缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者進行橫斷面分析，結果顯示隱源性卒中/TIA患者與偏頭痛的聯系更緊密[比值比（odd ratio，OR）1.73，95%可信區間（confidence interval，CI）1.38～2.16，P＜0.0001]，且這種聯系獨立于年齡、性別、高血壓、糖尿病等危險因素；其中，隱源性卒中/TIA患者有偏頭痛病史的概率是心源性栓塞性卒中患者的2倍。與此結論不一致的是來自社社區動脈粥樣硬化風險（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的前瞻性研究，該研究發現在中老年人群中，視覺先兆偏頭痛患者發生缺血性卒中的風險顯著增加[風險比（hazard ratio，HR）1.67，95%CI1.1～2.4，P=0.014]，主要是增加心源性卒中發生風險（HR3.7，95%CI1.6～8.7，P=0.003）[14]。OXVASC與ARIC研究之間結果的分歧，可能是ARIC中并未涉及隱源性缺血性卒中或TIA，且二者的研究方法與研究人群年齡也不同。

現有的流行病學研究已證實偏頭痛增加缺血性卒中發生的風險。然而，關于偏頭痛亞型、頭痛發作持續時間、嚴重程度、疼痛位置以及性質等偏頭痛臨床特征與缺血性卒中之間存在何種關系的研究較少，還沒有較為一致的結論[13-16]。

2 神經影像學證據

2.1 亞臨床腦梗死灶 Mark C Kruit等[17]對偏頭痛腦部異常及流行病學風險分析（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）進行研究發現，相較于正常人群，偏頭痛患者整體的亞臨床腦梗死灶患病率并沒有增加，但發生后循環供血區亞臨床腦梗死灶的概率增加（OR7.1，95%CI0.9～55，P＜0.05），尤其是在小腦（主要位于小腦深部動脈邊界區域）[18]，且在發作頻率高（≥1次/月）的MWA患者中這一風險更加突出（OR15.8，95%CI1.8～140，Ptrend＜0.005）[17]。Palm-Meinders IH等[19]對這一隊列人群進行長達9年的隨訪（CAMERA-2），發現這些病灶并不隨病程消失，并且在5%的偏頭痛患者中發現了新的后循環腦梗死樣病灶。

在類似的流行病學研究中，Tobias Kurth等[20]發現MWA患者亞臨床腦梗死的風險較無頭痛人群增加3.4倍，梗死灶主要位于腦干和小腦以外。Teshamae Monteith等[21]對參與北曼哈頓家族研究的＞55歲人群進行分析，發現偏頭痛患者，尤其是無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA），亞臨床腦梗死發生的概率約是非偏頭痛人群的2倍，且獨立于傳統腦血管危險因素。

2.2 腦白質高信號 多項研究發現腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）常預示著卒中、癡呆及死亡風險的增加[22-23]。1988年Laurence J. Soges等[24]首次將偏頭痛與WMH聯系在一起，發現46%的偏頭痛患者存在腦室周圍高信號。CAMERA-1橫斷面研究顯示偏頭痛與腦室周圍腦白質損傷無關（P=0.60），但女性偏頭痛患者發生深部腦白質損傷高負荷的概率增加（OR2.1，95%CI1.0～4.1），且隨頭痛頻率增加而增加（OR2.6，95%CI1.2～5.7，Ptrend=0.008），這與使用曲坦類藥物或其他血管危險因素無關[17]。長期隨訪發現女性偏頭痛患者深部WMH有進展，尤其是在MWoA患者中，但與小腦幕上WMH進展無關，同時這些損傷進展與偏頭痛頻率、嚴重程度、治療也無關[19]。

Tobias Kurth等[20]對以法國人群為基礎的橫斷面研究發現，深部WMH與MWA的相關性（OR12.4，95%CI1.6～99.4，Ptrend=0.005）強于MWoA（OR1.6，95%CI0.9～2.7，Ptrend=0.11）。Asma Bashir等[25]對包括Mark C Kruit等[17]與Tobias Kurth等[20]研究在內的有關腦白質異常與偏頭痛的數據進行meta分析也發現腦白質異常與MWA有關（OR1.68，95%CI1.07～2.65，P=0.03），而與MWoA無關（OR1.34，95%CI0.96～1.87，P=0.08）。

近幾年對于偏頭痛與腦結構異常的關系仍存在爭議，這些病灶的血管性來源及病理生理機制未被確定，特別是不清楚這些病灶存在的意義及是否需要采用特殊治療或預防措施。

3 遺傳學證據

單基因遺傳性疾病雖然很罕見，但是可以幫人們認識常見的多基因或多影響因素疾病的病理生理機制。

線粒體腦病伴乳酸中度及卒中樣發作是主要發生在兒童和年輕人中的母系遺傳病，由線粒體基因組突變所致，70%患者有偏頭痛發作，可單獨發作或者伴隨癲癇和（或）缺血性卒中后神經功能異常[26]。

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病與視網膜血管和腦白質病變是中年人群發作的單基因遺傳性腦血管疾病，分別由編碼平滑肌細胞上跨膜受體的NOTCH3基因和編碼DNA特殊的核酸外切酶（在氧化應激的情況下修復DNA）的TREX1基因突變所致，共同的臨床表現為大多數患者不僅有偏頭痛或偏頭痛樣頭痛表型，還有小范圍腦梗死[26]。

這些單基因遺傳性疾病說明血管功能障礙共同存在于偏頭痛與卒中，血管順應性、血管活性的改變及神經血管單位的異常是聯系偏頭痛和卒中的可能機制，醫學研究者可以猜測偏頭痛和缺血性卒中可能是同一致病機制下累及血管和神經系統的連續病程中的不同表現形式，但需說明的是，這些都是單基因疾病，不能一味地套用于多基因或多因素疾病。

研究發現有共同影響偏頭痛（尤其MWoA）和缺血性卒中的基因（例如12號染色體上的CUX2、SH2B3、ATXN2等），相較于MWA，MWoA與大動脈粥樣硬化性卒中和心源性栓塞性卒中之間有更多的重疊基因，這將有助于研究二者相互聯系可能的病理生理機制[27]。

4 偏頭痛增加缺血性卒中風險的可能機制

流行病學、神經影像學及遺傳學證據均提示偏頭痛與缺血性卒中存在相關性，但是其病理生理機制尚不清楚。已有研究者提出多種可能的機制，包括藥物、生活方式及情緒間接作用外界因素影響，血液學異常，皮層擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）等[26]。這些機制并非相互排斥，而可能是在不同患者中具有不同解釋，或者在同一患者中多種機制相互共同作用致病。

4.1 偏頭痛藥物 曲坦類和麥角胺類藥物可收縮血管，但流行病學數據顯示偏頭痛患者使用曲坦類藥物并不增加卒中的風險[28]。也有其他研究者沒有發現過度使用曲坦類藥物增加缺血性卒中發生的風險，但過度使用麥角胺類藥物可增加心腦血管事件發生概率（OR2.55，95%CI1.22～5.36），尤其是同時使用治療心腦血管疾病藥物的患者（OR8.52，95%CI2.57～28.2）[26，29]，但也有研究結果與其不一致[30]。麥角胺類藥物不是臨床常用藥，且偏頭痛和卒中之間的聯系主要發生在MWA，但這些治療偏頭痛的藥物用于所有的偏頭痛患者，與先兆狀態無關[26]。因此，偏頭痛藥物尚不能完全解釋偏頭痛增加卒中發生風險的原因。

4.2 生活方式

4.2.1 肥胖 原發性頭痛在肥胖患者中非常常見，身體質量指數（body-mass index，BMI）＞26 kg/m2的肥胖者偏頭痛患病率（66.2%）為同齡正常體重者組（18.5%）的3倍[31-32]。Marcelo E. Bigal等[33]發現雖然偏頭痛患病率與BMI無關，但頭痛的嚴重程度、發作頻率隨BMI增加而增加。聯系偏頭痛與肥胖的病理生理機制，目前有炎癥介質及交感功能失調介導的生化機制，與焦慮及抑郁障礙有關的心理機制，與睡眠異常及飲食習慣等有關的行為學機制等[31]。同時，肥胖是卒中的獨立危險因素，Pasquale Strazzullo等[34]發現肥胖（西方人群BMI≥30 kg/m2，東方人群BMI≥27.5 kg/m2）增加缺血性卒中發生的風險（合并相對危險度1.64，95%CI1.36～1.99，P＜0.0001），二者呈線性關系[35]。

4.2.2 飲酒 公元時期Celsus曾提到喝葡萄酒可引起頭痛，隨后許多回顧性研究發現酒精是偏頭痛的誘發因素，且與偏頭痛類型無關。飲酒誘發偏頭痛可能的機制為酒精本身引起頭痛，同時酒精性飲料中一些成分可加強這一機制（如組胺），但誘發偏頭痛酒的劑量、種類等尚不明確[36]。然而，也有研究發現飲酒與偏頭痛之間沒有關系[37]，甚至有研究顯示隨飲酒量的增多，偏頭痛和非偏頭痛性頭痛的患病率明顯下降，偏頭痛發作的頻率與飲酒頻率相反[38]。

適量飲酒具有心腦血管保護作用，輕度至中度飲酒與高密度脂蛋白膽固醇升高、血小板聚集減少等有關，適度少量飲酒可降低卒中的風險，但重度飲酒可造成高血壓、高凝狀態、腦血流減少，增加卒中的發生風險[39-41]。

4.3 內皮功能障礙和凝血異常 偏頭痛與血管內皮功能障礙有關。研究者發現偏頭痛發作期與發作間期內皮功能障礙標志物增加[42]。內皮素是由內皮細胞、神經元與神經膠質細胞釋放的血管活性物質，在動物模型中，內皮素-1經常用于誘發腦組織擴散抑制與小范圍缺血及壞死。偏頭痛發作期間血管活性物質如內皮素-1增加，無偏頭痛病史卒中患者在發生卒中后72 h內血漿中內皮素-1和內皮素-3濃度增加。內皮素可能是其他血管炎癥物質造成血管內皮損傷的產物，或偏頭痛血管調節功能障礙所致，它可以直接造成血管內皮損傷。

有研究發現偏頭痛發作間期C反應蛋白、組織型纖溶酶原激活物抗原濃度增加，亞硝酸鹽濃度降低，說明偏頭痛患者血栓形成及血管炎癥增加、纖溶減少[42]。血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）可以激活血小板導致血小板聚集，偏頭痛患者VWF的濃度增加，有卒中病史的偏頭痛患者VWF更高[43]。最近一項包含1456例有靜脈血栓病史或家族史的女性參與者的研究表明Ⅴ因子突變基因Leiden或Ⅱ因子突變基因G2021OA攜帶者發生MWA的風險增加，更加說明血栓形成和偏頭痛有關[44]。

這些數據說明血管炎性物質可通過血管內皮損傷、組織壞死、血小板聚集等途徑增加偏頭痛患者發生卒中的風險，但是目前對此機制的闡釋仍不清楚。

4.4 皮層擴散抑制 CSD是指神經元或神經膠質細胞強烈地去極化并以2～4 mm/min的速度沿著皮層向鄰近區域緩慢傳播，從而導致神經活動抑制的神經生理學現象[45]。大量的動物實驗和間接的臨床證據提示CSD可能為偏頭痛先兆的生理學基礎，可激活三叉神經血管系統，誘發并維持頭痛。

磁共振成像研究自發視覺偏頭痛先兆時顯示多個皮層區域被激活[46]。功能性磁共振成像研究偏頭痛視覺先兆過程中功能事件時發現，在紋狀體外皮層血氧水平依賴性信號增加，隨后沿著鄰近枕葉皮層以平均（3.5±1.1）mm/min的速度像皮層擴散抑制波一樣擴散[47]。

研究提示CSD并非僅存在于MWA中，Roger P. Woods等[48]使用正電子發射斷層掃描成像觀察到一位女性偏頭痛患者MWoA發作時有從雙側枕葉開始逐漸向顳葉頂葉擴散的血流低灌注。研究者發現視覺先兆可在發生過程中消失幾分鐘，說明先兆可以在臨床上無癥狀[49]。大多數灰質可以產生CSD而且無臨床癥狀，因此MWoA也可能發生CSD，只是在臨床上表現為沉默的擴散去極化[50]。

在缺血性卒中患者中同樣發現了CSD的存在。研究發現梗死區域周邊存在CSD，CSD的發生頻率以及持續時間與梗死灶的大小有關，持續地擴散性抑制（spreading depression，SD）可造成繼發性缺血損傷范圍的擴大[51-52]。缺血性卒中觀察到的SD與偏頭痛時產生的SD特征相似，這是聯系偏頭痛與缺血性卒中的可能機制。然而，缺血性卒中產生的SD數目較多，而偏頭痛發作時產生單一的SD，目前尚不明確CSD如何將缺血性卒中與偏頭痛聯系在一起。

綜上所述，流行病學研究已證實了偏頭痛可增加缺血性卒中風險，MWA是獨立的卒中危險因素。神經影像學及遺傳學證據也提示偏頭痛與缺血性卒中之間存在相關性，但具體因果關系及其病理生理機制尚不清楚，有待進一步研究明確，并為在偏頭痛患者中有效預防缺血性卒中提供更多的證據。