不同劑量及療程的氨甲環酸治療黃褐斑療效比較

鄧梓丹，吳 迪，栗 丹，駱 丹

（1.南京市紅十字醫院皮膚科 江蘇 南京 210001；2.南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科 江蘇 南京 210029）

面部黃褐斑是一種常見的損容性皮膚病，會不同程度地影響個人的自信與社交活動[1]。2014年3月-2015年6月，筆者采用口服氨甲環酸片聯合外用復方熊果苷軟膏治療面部黃褐斑患者72例，比較口服不同劑量及療程的療效和不良反應，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：患者均來自南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科2014年3月-2015年6月門診病例，共72例。臨床診斷標準參照2003年中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會制定的標準[2]。納入標準：符合診斷標準的18～60歲患者。排除標準：①孕婦及哺乳期婦女；②治療前實驗室檢查顯示有凝血傾向及凝血功能障礙者；③并發有肝臟、心血管等疾病者，曾經有血栓形成、腦缺血病史者；④分娩后不足半年或半年內服用避孕藥者；⑤近3個月內曾應用其他治療黃褐斑的相關藥物或其他方法治療者；⑥治療期間終止治療或更換藥物及方法者；⑦資料不全影響療效判斷或中途退出觀察者。

1.2 方法

1.2.1 分組：按照就診順序隨機分成三組，治療A組：25例（男4例，女21例），平均年齡（39.2±2.4）歲，病程（2.6±1.8）年；治療B組：28例（男3例，女25例），平均年齡（38.6±3.8）歲，病程（2.9±0.6）年；對照組：19例（男3例，女16例），平均年齡（37.5±2.9）歲，病程（2.4±1.8）年。各組男女比例、平均年齡、臨床分型、病程、皮損嚴重度評分資料等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2 治療方法：①治療A組：口服氨甲環酸片（妥塞敏，日本第一制藥生產）0.25g/次，1次/d，共6個月，外用3%復方熊果苷軟膏（中國醫學科學院皮膚病醫院藥劑科生產），每晚1次，共3個月；②治療B組：口服氨甲環酸片0.5g/次，2次/d，外用3%復方熊果苷軟膏，每晚1次，共3個月；③對照組：口服維生素C片（華中藥業股份有限公司生產）0.2g/次，3次/d，外用3%復方熊果苷軟膏，每晚1次，共3個月。

1.2.3 療效判定標準[1]：分別于各組治療結束時及治療結束后6個月由固定醫師觀察療效及不良反應，由患者根據照片及自身感受主觀評價治療的滿意度，分非常滿意、滿意、一般、不滿意四個等級，滿意率以非常滿意+滿意計。臨床評分依據皮損面積和皮膚顏色的深淺程度：①皮損面積評分：0分：無皮損；1分：皮損面積＜2cm2；2分：皮損面積2～4cm2；3分：皮損面積＞4cm2；②皮損顏色評分：1分：淡褐色；2分：褐色；3分：深褐色。

治愈：色斑面積消退≥90%，顏色基本消退，評分法計算下降指數≥0.8；顯效：色斑面積消退60%～89%，顏色明顯變淡，評分法計算下降指數≥0.5；好轉：色斑面積消退30%～59%，顏色變淡，評分法計算下降指數≥0.3；無效：色斑面積消退＜30%，顏色變化不明顯，評分法計算下降指數≤0。總積分=面積評分+顏色評分。下降指數=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分。有效率=（基本治愈+顯效）例數/總例數×100%。

1.3 統計學處理：統計分析采用SPSS17.0軟件，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效：治療結束時，兩治療組有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后6個月，兩治療組有效率均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后6個月，治療A組有效率優于治療B組，差異有統計學意義（P＜0.05），各組療效比較見表1。

2.2 不良反應：治療A組1例（4%）及治療B組1例(3.57%)患者出現輕度胃腸道反應；治療B組1例(3.57%)患者出現月經量減少，檢測凝血功能指標：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FB)、纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products，FDP)及纖溶酶原活性(plasminogen ctivity，PLG)均正常。與患者溝通后均未予特殊處理，癥狀未進一步加重，且完成治療及觀察。所有患者未發現其他明顯的不良反應。

2.3 滿意度評價：各組的滿意率具體見表2。兩治療組治療結束時的滿意率及治療結束后6個月的滿意率均分別明顯高于對照組，有統計學意義（P＜0.05）。

表1 三組黃褐斑患者治療結束時、治療結束后6個月療效比較 [例（%）]

表2 三組黃褐斑患者治療結束時、治療結束后6個月滿意度評價 [例（%）]

3 討論

黃褐斑是常見的面部色素增加性疾病之一，其發病與內分泌紊亂、紫外線照射、劣質化妝品的使用及遺傳等有關，這些因素導致黑素細胞分泌黑素顆粒及黑素體的轉運增加[3]。日本學者Maeda和Tomita[4]認為黃褐斑的本質是皮膚的屏障破壞所致，由于皮膚表皮層的角質層受損變薄，表皮的修復功能喪失而導致屏障功能受損，從而引起黑素細胞分泌黑素顆粒及黑素體的轉運增加。因為酪氨酸酶是黑素合成的關鍵酶,所以本病治療的主要作用靶點是抑制酪氨酸酶活性、抑制黑素的代謝及轉運等各個環節。由于氨甲環酸和酪氨酸在化學結構上部分相似，都有一個羧基（COOH），氨甲環酸可能是通過和酪氨酸產生的競爭，干擾了酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用，最終抑制了黑色素合成。有研究[5-6]發現，氨甲環酸有抑制酪氨酸酶活性的作用，氨甲環酸抑制纖溶酶主要是抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶而干擾黑素細胞和角質形成細胞之間的聯系，從而減少黑素細胞產生黑色素。

臨床上已有氨甲環酸（0.5～1.5g/d）治療黃褐斑及氨甲環酸聯合各類激光或者超聲導入治療黃褐斑的報道[7-9]，療效較為確定，但較小劑量、不同療程是否影響療效以及治療結束后的一定時間黃褐斑皮損是否恢復等相關問題的解答較少看到研究。為此，筆者系統觀察口服0.25～1.0g/d氨甲環酸長療程治療黃褐斑的臨床療效，比較不同劑量及療程之間的療效差別，同時筆者在治療結束后隨訪6個月繼續觀察。本文臨床觀察顯示，口服氨甲環酸0.25g/d連續服用6個月的療效與口服氨甲環酸1.0g/d連續服用3個月時均有明顯療效，且兩種治療方法療效相當；但在兩種方法治療結束后6個月前一種治療方案明顯優于后者。筆者在研究中發現，在治療4～8周時皮損的面積和顏色發生改善。由于黃褐斑的影響因素較多，臨床上皮損常常表現為慢性反復發作的過程，結合筆者的觀察結果，認為長療程的方案提高治療黃褐斑的滿意度，且停止治療6個月后仍有較高的療效和滿意度。

氨甲環酸在臨床上作為一種止血藥應用，主要通過抑制纖溶酶的活性，阻止纖維蛋白溶解達到止血效果，常規用量為1.5～3.0g/d。筆者在臨床上將有血栓形成傾向者列為禁忌，長時間應用小劑量氨甲環酸未發現使血液處于高凝狀態，未發現促進血栓的形成等血液系統不良反應。本文研究證實0.25g/d或1.0g/d氨甲環酸口服均是安全的。文獻報道連續口服30個月，無不良反應[10]。

由于黃褐斑發病機理尚未完全明確，臨床過程表現為頑固性和復發性的特點，治療方法很多但尚無特效方法。筆者的研究顯示長時間小劑量口服氨甲環酸可在一定程度上較好地減少黃褐斑皮損的面積及改善色素的嚴重程度，且無明顯不良反應，為臨床治療黃褐斑提供了一種安全有效的治療方法。

[1]Sarkar R, Arora P,Garg VK,et a1. Melasma update[J].Indian Dermatol Online J,2014,5(4):426-435.

[2]中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組.黃褐斑的臨床診斷和療效標準(2010年版)[J].中華皮膚科學雜志,2011,43(6):373.

[3]Bagherani N.The efficacy of tranexamic acid in the treatment of melasma[J].Dermatol Ther,2015,28(4):265.

[4]Maeda K,Tomita Y. Mechanism of the Inhibitory Effect of Tranexamic Acid on Melanogenesis in Cultured Human Melanocytes in the Presence of Keratinocyte-conditioned Medium [J].J Health Sci,2007,53(4):389-396.

[5]章曉鷹,楊希穗,楊紅,等.止血環酸抑制黑色素合成的實驗研究[J].中國中西醫結合皮膚性學雜志,2003,2(4):227-229.

[6]葛西健一郎.色斑的治療[M].吳溯帆,譯.杭州:浙江科學技術出版社,20l1:112-113.

[7]吳溯帆,石杭燕,陳永,等.口服氨甲環酸治療黃褐斑的臨床觀察[J].中國美容整形外科雜志,2008,19(2):106-110.

[8]劉紅,顧仲朝,楊希穗.止血環酸治療黃褐斑的療效及安全性觀察[J].中華醫學美學美容雜志,2005,11(6):361-363.

[9]Lee HC,Thng TG,Goh CL.Oral tranexamic acid (TA) in the treatment of melasma: A retrospective analysis[J].J Am Acad Dermatol,2016,75(2):385-392.

[10]陳曉莉,蔣艷,皮超,等.Q開關激光輔助氨甲環酸治療黃褐斑療效觀察[J].中華醫學美學美容雜志,2015,24(5):57-59.