腦出血與同型半胱氨酸的臨床相關性分析

張英，崇麗寧，李繼梅

腦出血占卒中的10%～20%，具有較高的病死率及致殘率，嚴重威脅人類的健康[1-2]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）屬于含硫氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的重要產物[3-4]。大量研究證實，高同型半胱氨酸（血清中同型半胱氨酸水平升高）是外周及顱內血管動脈粥樣硬化、神經源性和高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心肌梗死的獨立危險因素[5]。

在過去的數十年里，已有研究證實高同型半胱氨酸通過誘導腦動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成[6]，與缺血性腦血管病密切相關[7-9]，然而，同型半胱氨酸與腦出血間的關系尚很少有研究。本文旨在研究兩者之間的相關性及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2010年1月-2014年12月在我院住院的腦出血患者146例作為腦出血組，其中男96例，女50例，年齡26～92歲，平均（63.29±15.55）歲，所有患者均符合2015年中國腦出血診斷指南的標準[10]。同時選取158例在我院健康體檢的正常人作為對照組，其中男83例，女75例，年齡28～89歲，平均（62.53±11.71）歲。排除標準：既往無高血壓、糖尿病等慢性疾病史，肝腎功能、心電圖檢查、頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及胸片檢查等均無異常，并排除存在感染、使用糖皮質激素等影響檢測結果的患者。將入選的兩組患者按年齡分為（本文旨在分析不同年齡段腦出血患者與同型半胱氨酸的關系，故詳細分組如下）：青年組（25～44歲），中年組（45～59歲），年輕老年組（60～74歲），老老年組（≥75歲），共8個亞組（表1）。

1.2 方法 患者于入院后48 h內清晨空腹抽取EDTA抗凝血2 ml，收集血漿并于2 h內利用全自動生化儀完成對血漿Hcy的檢測，測定值＞15 μmol/L判定為高Hcy血癥[11]。

入院后48 h內空腹抽取枸櫞酸抗凝血3 ml，收集血漿并于2 h內利用全自動儀器完成對血漿彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的檢測，測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）。

1.3 異常檢查結果的判定 高Hcy血癥：血清Hcy＞15 μmol/L[10]；D-二聚體正常范圍：0～1.5 μg/ml；Fbg正常范圍：2～4 g/L；PT正常范圍：11～14 s；APTT正常范圍：28～42.5 s；凝血酶原時間活動度（prothrombin time activity，PTA）正常范圍：70%～120%；INR正常范圍：0.8～1.2。

表1 腦出血組和對照組各亞組性別分布比較

1.4 統計學方法 數據收集及統計采用SPSS 17.0數據統計軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗進行組間比較；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗進行組間比較。采用雙變量相關分析進行相關性分析，采用Logistic回歸分析多變量之間關系。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 腦出血患者中異常Hcy檢出率 腦出血組Hcy測定結果顯示，共有104例患者高于正常值范圍，其中男80例，異常檢出率為83.3%；女24例，異常檢出率為48.0%（表2）。

2.2 腦出血組與對照組各亞組檢測指標比較腦出血組Hcy、Fbg水平與對照組各亞組比較均顯著增高（P=0.000）；PTA水平在中年組以上增高，與同齡對照組比較差異具有顯著性（P=0.004）；老老年組D-二聚體水平與同齡對照組比較顯著增高（P=0.000）（表3～表7）。

2.3 腦出血組和對照組患者年齡與Hcy水平之間的關系 雙變量分析結果顯示，對照組Hcy水平與年齡呈線性相關性（R=0.180，P=0.023），即年齡越高，Hcy水平越高。腦出血組Hcy水平與年齡不存在線性相關性。正常人的年齡每增長1歲，其血清同型半胱氨酸水平增加0.061 mmol/L。

2.4 腦出血組回歸分析結果 對腦出血組各因素與腦出血間的關系進行Logistic回歸分析，結果顯示，Hcy、D-二聚體和Fbg為腦出血的危險因素（表8）。

表2 腦出血組不同性別患者同型半胱氨酸檢測結果比較

表3 腦出血組與對照組各指標比較

表4 腦出血青年組與對照青年組各指標比較

表5 腦出血中年組與對照中年組各指標比較

3 討論

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，體內不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸在肝臟、肌肉和其他組織中去甲基化轉變而來，是蛋氨酸代謝循環的重要中間產物[12]。人體的Hcy代謝依賴于葉酸及維生素B2、B6、B12等B族維生素，而非來源于食物。Hcy濃度主要受遺傳、疾病與藥物、飲食等因素影響[13]。

高Hcy與腦出血的發生和發展有密切的關系，但具體機制尚未完全闡明，考慮主要與以下影響因素有關。①影響血壓[5]：Hcy通過氧化還原反應損傷內皮細胞，和血管的過度增生使血壓升高；Hcy可以通過降低一氧化氮的生物利用度阻止酪氨酸生成蛋白質的硝化作用，如肌動蛋白和肌球蛋白的生成；Hcy還可以通過激活特定的金屬蛋白酶，使膠原蛋白和彈性蛋白活性降解，從而導致血壓升高。高血壓是腦出血的獨立危險因素，Hcy通過升高血壓，影響腦出血。本研究表明，Hcy與年齡呈正相關，年齡越高，Hcy水平越高。在性別上，男性略高于女性，在75歲以前，相對于女性男性明顯多發，75歲以后男女比例相差無幾，可能與雌激素水平相關。這與其他研究是一致的[14-17]。不同年齡段的腦出血患者血清同型半胱氨酸水平均高于健康人，說明在腦出血的發生發展過程中，Hcy起著重要的作用。②影響血液凝血機制：Hcy可通過激活促凝血因子或誘導內皮細胞產生凝血因子，使纖溶酶原激活物抑制劑的功能充分表達出來；與此同時，Hcy還可通過抑制干擾蛋白C、血栓調節素及硫酸肝素合成的表達，使血管內皮與纖溶酶原激活物的結合受到抑制，進而使內皮細胞的纖溶活性受到干擾，血小板聚集黏附性增加，從而使機體纖溶系統與凝血系統的平衡遭到破壞，誘發腦出血。本研究結果顯示腦出血患者血漿Fbg、D-二聚體水平顯著高于正常人水平，說明腦出血時纖溶活性增高，與VOSSEN等[18]報道相一致。腦出血發生時，由于腦水腫和出血壓迫，周圍腦組織損傷使組織因子迅速釋放，激活外源性凝血系統。血中凝血活性增強，又激活纖溶系統，溶解過多的纖維蛋白，形成纖維蛋白多聚體而止血[19]。故急性期血中D-二聚體水平顯著升高。

表6 腦出血年輕老年組與對照年輕老年組各指標比較

表7 腦出血老老年組與對照老老年組各指標比較

表8 腦出血危險因素Logistic回歸分析

綜上所述，腦出血的發生與血清Hcy水平有著密切的關系，但D-二聚體和Fbg水平升高與腦出血的發生是否相關，需要動態檢測腦出血的各個時期的水平。本研究的缺點是僅采集腦出血急性期，而沒有動態檢測腦出血各個時期這些指標的變化。同時腦出血組男性比例偏高，這與腦出血在男性中的發病率高相關。關于腦出血部位及原因與Hcy之間的關系沒有詳細分析，還有待進一步研究。

[1] HU Y Z，WANG J W，LUO B Y. Epidemiological and clinical characteristics of 266 cases of intracerebral hemorrhage in Hangzhou，China[J]. J Zhejiang Univ Sci B，2013，14（6）：496-504.

[2] ARFAN I M，WIEBERDINK R G，KOUDSTAAL P J. International epidemiology of intracerebral hemorrhage[J]. Curr Atheroscler Rep，2012，14（4）：300-306.

[3] 莊微，蔡曉敏，張啟高. 高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病相關性研究進展[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2014，28（5）：433-435.

[4] SCHALINSKE K L，SMAZAL A L. Homocysteine imbalance：a pathological metabolic marker[J]. Adv Nutr，2012，3（6）：755-762.

[5] SEN U，MISHRA P K，TYAGI N，et al.Homocysteine to hydrogen sul fi de or hypertension[J].Cell Biochem Biophys，2010，57（2-3）：49-58.

[6] HOMOCYSTEINE STUDIES COLLABORATION.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke：a meta-analysis[J]. JAMA，2002，288（16）：2015-2022.

[7] OKURA T，MIYOSHI K，IRITA J，et al.Hyperhomocysteinemia is one of the risk factors associated with cerebrovascular stiffness in hypertensive patients，especially elderly males[J].Sci Rep，2014，4（4）：5663.

[8] KWON H M，LEE Y S，BAE H J，et al.Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J]. Stroke，2014，45（3）：871-873.

[9] YOUSSEF M Y，MOJIMINIYI O A，ABDELLA N A. Plasma concentrations of C-reactive protein and total homocysteine in relation to the severity and risk factors for cerebrovascular disease[J]. Transl Res，2007，150（3）：158-163.

[10] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國腦出血診治指南（2014）[J]. 中華神經科雜志，2015，48（6）：435-444.

[11] FAEH D，CHIOLERO A，PACCAUD F.Homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease：should we （still） worry about?[J]. Swiss Med Wkly，2006，136（47-48）：745-756.

[12] JOSEPH J，LOSCALZO J. Methoxistasis：integrating the roles of homocysteine and folic acid in cardiovascular pathobiology[J]. Nutrients，2013，5（8）：3235-3256.

[13] CABO R，HERNES S，SLETTAN A，et al. Effect of genetic polymorphisms involved in folate metabolism on the concentration of serum folate and plasma total homocysteine （p-tHcy） in healthy subjects after short-term folic acid supplementation：a randomized，double blind，crossover study[J].Genes Nutr，2015，10（3）：456.

[14] KHODABANDEHLOO N，VAKILI M，HASHEMIAN Z，et al. Determining functional vitamin B12 de fi ciency in the elderly[J]. Iran Red Crescent Med J，2015，17（8）：e13138.

[15] HUANG P，WANG F，SAH B K，et al.Homocysteine and the risk of age-related macular degeneration：a systematic review and metaanalysis[J]. Sci Rep，2015，5：10585.

[16] HERNáNDEZ-BETANCOR I，MARTíN-PONCE E，MARTíNEZ-RIERA A，et al. Prognostic value of serum homocysteine levels in elderly hospitalized patients[J]. Nutr Hosp，2015，31（6）：2590-2597.

[17] SHENG L，WU C，BAI Y Y，et al. Plasma homocysteine levels are independently associated with alterations of large artery stiffness in men but not in women[J]. J Geriatr Cardiol，2015，12（3）：251-256.

[18] VOSSEN J A，ALBREKTSON J，SENSARMA A，et al. Clinical usefulness of adjusted D-dimer cut-off values to exclude pulmonary embolism in a community hospital emergency department patient population[J]. Acta Radiol，2012，53（7）：765-768.

[19] KOYAMA T，NISHIDA K，OHDAMA S，et al.Determination of plasma tissue factor antigen and its clinical signi fi cance[J]. Br J Haematol，1994，87（2）：343-347.