藥師角度對藥品不良反應(yīng)的評價與分析

安勝男，張婉璐，任文靜，付桂英（解放軍307醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100073）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），是指用藥后出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)、與預(yù)期效果不一致的反應(yīng)[1]。即使是在合理用藥水平較高的美國，也有30%的住院患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率約10.9%[2]。世界衛(wèi)生組織的一項調(diào)查表明，全球有1/3的患者死于不合理用藥，而不是疾病本身。因發(fā)生ADR導(dǎo)致患者入院的比例約占總體住院率的0.6% ～ 36%[3]。由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，許多藥品的不良反應(yīng)在審批時難以完全了解，尤其是中藥注射劑的廣泛使用，不良反應(yīng)也相對增加[4]。因此在藥品上市后，可以根據(jù)上報的ADR來及時發(fā)現(xiàn)和控制藥品安全風(fēng)險。據(jù)CFDA發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2016年，我國共收到報告ADR/ADE 143萬份，較2015年有所增長，其中，新的和嚴(yán)重的ADR/ADE 42.3萬份，僅占報告總量的29.6%。上報的ADR報告中，85.6%來自醫(yī)療機構(gòu)，藥品經(jīng)營企業(yè)占12.8%，藥品生產(chǎn)企業(yè)占1.4%。臨床用藥過程中ADR的發(fā)生較為廣泛，及時有效的評價和監(jiān)測對于保障安全用藥至關(guān)重要[5]。

本研究根據(jù)本院不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)上報的數(shù)據(jù)，對所有上報的ADR報告進行回顧性分析，從患者個體差異、藥品分類和報告嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸等角度進行匯總與分析，旨為ADR評價和安全用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

采用回顧性分析方法，利用我院ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)，收集2012年5月– 2017年5月我院上報的ADR報告，包括門診和住院的患者。對所發(fā)生的ADR進行評價，匯總ADR的分布因素，包括年齡、性別、藥物種類、系統(tǒng)損害部位程度和轉(zhuǎn)歸等，并從藥學(xué)角度對新的、嚴(yán)重和中藥注射液的ADR進行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

765例ADR報告中，男性286例，女性479例，年齡大于70歲患者比例高達22.09%，詳見表1。全院ADR上報例數(shù)最高的科室分別是急診科（20.05%），呼吸內(nèi)科（19.66%），藥學(xué)部（17.30%），腎內(nèi)科（7.73%）和消化內(nèi)科（5.37%）。近5年全院ADR上報人職業(yè)分布醫(yī)生共計629例，藥師131例，護士5例，其他5例，且藥師上報ADR的數(shù)量逐年升高，與臨床藥師密切參與臨床工作有關(guān)。

表1 不良反應(yīng)上報基本情況Tab 1 The basic situation of reporting adverse reactions

2.2 藥物分布

全院ADR上報頻次最高的藥物種類分別是抗生素、人工合成抗菌藥、抗腫瘤藥、抗真菌藥、營養(yǎng)支持用藥和肝臟輔助用藥，其中抗生素和人工合成抗菌藥共計365例（47.71%），排名前5位的藥品分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉（62例）、鹽酸莫西沙星注射液（59例）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（49例）、注射用乳糖酸阿奇霉素（32例）和注射用頭孢美唑鈉（29例）。抗腫瘤用藥共46例（6.01%），包括吉西他濱（8例）、順鉑（7例）和多西他賽（5例）；抗真菌用藥共計39例（5.10%），主要包括注射用伏立康唑28例；營養(yǎng)支持類藥物包括腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液等共計32例（4.18%）；肝臟輔助用藥主要是保肝藥，涉及注射用復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計21例（2.75%）。

另外，本研究關(guān)于同一藥品出現(xiàn)在不同器官部位的不良反應(yīng)也進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，發(fā)生ADR涉及部位較多且表現(xiàn)廣泛的分別是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、乳糖酸阿奇霉素、頭孢美唑鈉、注射用伏立康唑和亞胺培南西司他丁鈉。詳見表2。

2.3 嚴(yán)重等級和轉(zhuǎn)歸

不良反應(yīng)報告等級為嚴(yán)重的患者共計18例，涉及15種不同的藥品。18例患者中男性12例，女性6例，平均年齡57歲，其中有2例不良反應(yīng)在藥品說明書中無記載，包括紫杉醇注射液致潰瘍性口炎和注射用蘭索拉唑致過敏性休克。其它出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)在說明書或文獻中均有報道，具體見表3。

表2 同一藥品ADR表現(xiàn)頻次較高的信息Tab 2 Information on the higher frequency of ADR performance of the same drug

表3 嚴(yán)重不良反應(yīng)信息分布Tab 3 Information distribution of serious adverse reactions

另本研究發(fā)現(xiàn)2例新的一般的不良反應(yīng)，分別是輸注抗人T細胞豬免疫球蛋白后患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降，醫(yī)生對此情況進行停藥處理，后好轉(zhuǎn)；除此之外，患者使用注射用奧沙利鉑后出現(xiàn)胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病，醫(yī)生立即停止輸注奧沙利鉑并予以鹽酸苯海拉明40 mg肌肉注射抗過敏并吸氧，后經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。

2.4 中藥注射劑的不良反應(yīng)

近年來，中藥注射劑的安全性飽受爭議，本研究針對中藥注射劑的ADR進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，共計26例患者，男性5例，女性21例，平均年齡54歲。所有患者均采用靜脈滴注方式輸注，輸液后出現(xiàn)ADR的平均時間約153 min，出現(xiàn)ADR后均即刻停藥，ADR表現(xiàn)均逐漸減輕或好轉(zhuǎn)，其中4例患者重復(fù)應(yīng)用出現(xiàn)ADR藥品后又出現(xiàn)相同的不良反應(yīng)；剩余22例患者無再次使用此藥品記錄。具體見表4。

3 討論

藥源性疾病已成為世界范圍內(nèi)的第四位死亡原因，即使是在合理用藥水平較高的美國，也有30%的住院患者發(fā)生ADR。因此，正確客觀的評價藥物發(fā)生的不良反應(yīng)及其處理至關(guān)重要。本研究收集我院近5年不良反應(yīng)報告共計765例，近5年ADR上報的總數(shù)基本呈下降趨勢，分析原因可能與臨床對ADR上報的重視程度不夠；另外一方面可能與近年來臨床藥師參加臨床查房普及藥品知識有關(guān)，對過敏體質(zhì)和用藥復(fù)雜患者給予合理的用藥意見，同時統(tǒng)計結(jié)果表明藥師上報ADR數(shù)量逐年增多。

抗感染藥物相關(guān)的ADR已逐漸被臨床所重視，特別是嚴(yán)重ADR，是除了治療效果之外，與患者預(yù)后情況密切相關(guān)的因素之一[6-7]。臨床藥師對上報頻次較高的藥物進行統(tǒng)計，涉及種類最多當(dāng)屬抗感染藥物，其中乳酸左氧氟沙星氯化鈉、鹽酸莫西沙星注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液居多，同時同一種藥品發(fā)生不良反應(yīng)涉及的器官居多者是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、鹽酸莫西沙星注射液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。

其次是抗腫瘤藥共計46例，包括吉西他濱和多西他賽等，由于抗腫瘤藥物本身大多存在治療窗窄的特點，低劑量使用也會產(chǎn)生ADR，同時腫瘤患者身體狀態(tài)較差，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者各個器官出現(xiàn)衰竭[8]，因本院是腫瘤專科醫(yī)院，因此在評價腫瘤藥品ADR時應(yīng)著重區(qū)別患者疾病表現(xiàn)和藥品引發(fā)的ADR。臨床藥師建議腫瘤患者在藥物治療前應(yīng)做常規(guī)檢查，包括血生化和血常規(guī)等，以便與化療后患者指標(biāo)作比較。

抗真菌藥物中的注射用伏立康唑發(fā)生ADR的頻次也相對較高，除了常見的皮疹外，對視力的影響也較多，包括失明、畏光和飛蠅幻視等，因此對于有原發(fā)眼部疾病的患者還應(yīng)注意使用此藥物的劑量和用藥后防范措施。營養(yǎng)支持藥物包括腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（TPF-T）和結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液共計32例，與營養(yǎng)支持途徑（腸內(nèi)和腸外）無明顯比例關(guān)系，使用營養(yǎng)支持的患者大多為腫瘤或老年患者，給藥速度過快往往會造成患者惡心、胸悶、寒戰(zhàn)等[9]，出現(xiàn)過敏性休克的患者可能與脂肪乳中含大量大豆蛋白有關(guān)[10]。建議臨床上使用營養(yǎng)支持類藥品時要在控制滴速基礎(chǔ)上密切觀察患者的反應(yīng)，縮短用藥時間。保肝藥主要涉及注射用復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇和異甘草酸鎂等共計21例，所有不良反應(yīng)均為非特異性不良事件。

嚴(yán)重不良反應(yīng)報告數(shù)量及比例是影響ADR監(jiān)測系統(tǒng)敏感度的重要指標(biāo)[11]，本研究共收集18例嚴(yán)重不良反應(yīng)，涉及15種藥品，男性高于女性，所有患者經(jīng)及時搶救后病情多為好轉(zhuǎn)或治愈，其中注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉給患者造成不可逆轉(zhuǎn)的重型紅斑型后遺癥。由于本院腫瘤患者居多，化療藥物多以靜脈給藥為主，這也是容易引起嚴(yán)重ADR的原因之一。另出現(xiàn)2例新的不良反應(yīng)，抗人T細胞豬免疫球蛋白引起心前區(qū)不適、體重增加、氧飽和度下降和注射用奧沙利鉑后出現(xiàn)胰腺炎和胰腺外分泌病型糖尿病。對于此類ADR，藥師應(yīng)盡早評價，快速上報，并查閱相關(guān)藥品知識對ADR后續(xù)進行處理。

表4 中藥注射劑ADR情況Tab 4 The ADR situation of traditional Chinese medicine injection

本研究結(jié)果顯示，中藥注射劑所致ADR發(fā)生率女性多于男性，與之前報道結(jié)果相近[12-13]。發(fā)生ADR的時間基本在1 h之內(nèi)，發(fā)生時間短暫，建議臨床密切觀察。分析其產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，藥師角度認為中藥注射劑本身含有多種成分，含量復(fù)雜，有效成分難以定量，在檢測的環(huán)節(jié)很難去界定熱源等問題；其次在中藥領(lǐng)域中只有確切的標(biāo)準(zhǔn)來檢測藥物中主要成分，而對附屬物例如糖苷等的檢測缺乏準(zhǔn)確依據(jù)；在醫(yī)療機構(gòu)等實際運用的環(huán)節(jié)可能也出現(xiàn)問題；ADR的發(fā)生還與患者個體差異關(guān)系密切，過敏體質(zhì)患者更容易發(fā)生ADR[14]。藥師建議對于中藥注射劑應(yīng)單獨使用，在使用過程中應(yīng)進行溶解或稀釋，謹(jǐn)慎與其他藥物混合配伍使用，嚴(yán)格按照藥品說明書的要求合理用藥。

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《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》雜志2018年征訂啟事

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