血清HE4、CA72-4及VEGF水平預測婦科腫瘤復發的臨床分析

盧 斌 羅小平 劉丹平

血清HE4、CA72-4及VEGF水平預測婦科腫瘤復發的臨床分析

盧 斌①羅小平①劉丹平②*

目的：探討血清人附睪分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原72-4(CA72-4)及血管內皮生長因子(VEGF)水平對婦科腫瘤復發風險的預測價值。方法：選取醫院收治的142例婦科惡性腫瘤患者，將其納入觀察組，對所有患者進行隨訪，統計術后2年內患者復發情況。同期選取在醫院體檢的50名體檢合格的健康女性為健康對照組。抽取所有受試者的外周靜脈血，采取酶聯免疫法(ELISA)檢測血清HE4及VEGF水平。采取羅氏電化學發光方法檢測血清CA72-4水平，比較兩組的檢測指標。結果：觀察組患者治療前血清HE4、CA72-4及VEGF水平均顯著高于健康對照組，其差異有統計學意義(t=58.971，t=26.795，t=42.021；P＜0.01)；觀察組患者HE4、CA72-4及VEGF陽性率均顯著高于健康對照組，其差異有統計學意義(x2=50.061，x2=37.596，x2=43.765；P＜0.01)。術后2年內隨訪，觀察組患者中復發84例，未復發58例，復發患者血清HE4、CA72-4及VEGF水平均顯著高于未復發患者，其差異有統計學意義(t=53.075，t=22.211，t=55.948；P＜0.01)。術前3項指標聯合檢測的靈敏度和陰性預測值顯著大于單獨檢測CA72-4的靈敏度和陰性預測值，其差異有統計學意義(x2=8.537，x2=5.345；P＜0.05)。結論：婦科惡性腫瘤患者存在血清HE4、CA72-4及VEGF高表達，3項指標聯合檢測具有更好的敏感性，對于婦科惡性腫瘤的復發風險具有良好的預測價值。

人附睪分泌蛋白4；糖類抗原72-4；血管內皮生長因子；婦科腫瘤；復發；電化學發光

婦科腫瘤尤其是惡性腫瘤是嚴重威脅女性生命健康的重要因素，常見的惡性腫瘤有卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌[1]。對于腫瘤晚期患者而言，復發風險則明顯升高。因此，若能早期預測婦科惡性腫瘤治療后的復發風險，并采取針對性干預措施，有利于延長患者的生存期。血清人附睪分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原72-4(CA72-4)及血管內皮生長因子(VEGF)3項指標在婦科惡性腫瘤的診斷及預后的評估中應用較為廣泛，但3項指標聯合檢測對于婦科惡性腫瘤復發風險的預測價值臨床尚缺乏報道[2]。本研究通過檢測婦科惡性腫瘤患者的血清HE4、CA72-4及VEGF水平，統計患者術后2年內復發情況，探討血清3項指標聯合檢測對婦科惡性腫瘤復發風險預測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2015年6月江西省婦幼保健院收治的142例婦科惡性腫瘤患者，并將其納入觀察組，其中年齡31～75歲，平均年齡(45.2±8.3)歲；國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期標準包括Ⅰ期28例，Ⅱ期47例，Ⅲ期44例，Ⅳ期23例；卵巢癌73例，子宮內膜癌42例，宮頸癌27例；73例卵巢癌中漿液性囊腺癌39例，子宮內膜樣癌19例，透明細胞癌11例，黏液性囊腺癌4例；42例子宮內膜癌中子宮內膜樣腺癌34例，非子宮內膜樣癌8例；27例宮頸癌中鱗癌21例，腺癌5例，腺鱗癌1例。同時將同期進行體檢的50名體檢合格的健康婦女納入健康對照組，其中年齡30～75歲，平均年齡(46.7±10.5)歲，健康對照組婦女均無心肺肝腎等重要臟器疾病，婦科檢查無異常。該前瞻性研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①所有患者均經影像學檢查、病理檢查等確診，均有完整的臨床及影像學資料；②首次治療均行手術治療，術后接受足療程化療；③經手術治療及足療程化療后均達到臨床完全緩解；④對此次研究知情，自愿簽署知情同意書。

(2)排除標準：①妊娠與哺乳期婦女；②婦科良性病變；③合并其他部位惡性疾??；④合并嚴重心肺肝腎等臟器功能不全、嚴重全身系統疾病。

1.3 檢測方法

抽取所有受檢者的空腹靜脈血5 ml，以3500 r/min離心10 min，取上清置于-20 ℃冰箱中保存待測，檢測時間為標本采集后1周內。采取酶聯免疫法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清HE4和VEGF水平，采取羅氏電化學發光方法檢測血清CA72-4水平。所有操作嚴格按照說明書進行。

1.4 觀察與評價指標

比較兩組血清HE4、CA72-4和VEGF水平及陽性率；比較觀察組患者術后2年內復發與未復發患者血清HE4、CA72-4和VEGF水平；比較術前血清HE4、CA72-4和VEGF單獨檢測與聯合檢測對于婦科腫瘤復發的預測效果。HE4正常參考值0～80 pmol/L；VEGF正常參考值0～135 pg/ml；CA72-4正常參考值0～8.2 U/ml。檢測3項指標中任意一項檢測結果為陽性，即可判斷結果為陽性，全部為陰性可判斷結果為陰性。

1.5 統計學方法

采取統計軟件SPSS20.0進行數據處理，計量資料以均值±標準差(±s)表示，組內比較采取配對t檢驗，組間比較采取獨立樣本t檢驗，計數資料以%表示，采取x2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較

觀察組患者術前血清HE4、CA72-4和VEGF水平均顯著高于健康對照組，兩組比較差異有統計學意義(t=58.971，t=26.795，t=42.021；P＜0.01)，見表1。

表1 兩組血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較(±s)

表1 兩組血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較(±s)

2.2 兩組HE4、CA72-4和VEGF陽性率比較

術前觀察組患者HE4、CA72-4和VEGF陽性率分別為59.86%、53.52%、55.63%，均顯著高于健康對照組，兩組比較差異有統計學意義(x2=50.061，x2=37.596，x2=43.765；P＜0.01)，見表2。

表2 兩組HE4、CA72-4和VEGF陽性率比較[例(%)]

2.3 術前血清HE4、CA72-4和VEGF水平對婦科腫瘤復發的預測效果

術前3項指標聯合檢測的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均較單獨檢測有所增加，其中3項指標聯合檢測的靈敏度顯著大于單獨檢測CA72-4的靈敏度，3項指標聯合檢測的陰性預測值顯著大于CA72-4的陰性預測值，其差異有統計學意義(x2=8.537，x2=5.345；P＜0.05)，見表3。

表3 術前血清HE4、CA72-4和VEGF水平對婦科腫瘤復發的預測效果(%)

2.4 觀察組術后2年內復發與未復發患者血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較

觀察組患者中術后2年內隨訪，復發84例，未復發58例；復發患者血清HE4、CA72-4和VEGF水平均顯著高于未復發患者，其差異有統計學意義(t=53.075，t=22.211，t=55.948；P＜0.01)，見表4。

表4 觀察組術后2年內復發與未復發患者血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較±s)

表4 觀察組術后2年內復發與未復發患者血清HE4、CA72-4和VEGF水平比較±s)

3 討論

婦科惡性腫瘤具有年齡分布廣泛、種類繁多等特點，其中最常見的婦科惡性腫瘤包括卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌，可對患者的生命健康產生嚴重威脅。近年來，隨著人們生活方式的改變、環境因素的惡化等，使得婦科惡性腫瘤的患病風險顯著升高，且發病年齡漸趨低齡化[3]。研究證實，影響婦科惡性腫瘤患者預后的因素眾多，即便是婦科惡性腫瘤經手術或放化療后獲得臨床完全緩解，治療后也存在高風險的復發，而若能及早預測復發風險，早期給予有效的干預措施，有利于抑制癌細胞轉移，提高治愈率，減少復發[4]。臨床常用于婦科惡性腫瘤治療后病情監測的方法較多，其中血清學指標是最常用的監測手段之一，而血清HE4、CA72-4及VEGF指標目前應用較為廣泛[5]。

HE4最早發現于人附睪上皮遠端細胞內，隨后被成功克隆出，近年來HE4在婦科惡性腫瘤的診斷、鑒別診斷以及預后評估中逐漸得到應用。Schummer等[6]的早期研究發現，在卵巢癌組織中HE4信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)可呈現高表達狀態，但不會在癌旁組織中高表達。有研究顯示，HE4在子宮內膜樣腺癌與漿液性腺癌中的陽性率可達90%～100%，但在黏液性癌、透明細胞癌中的表達較低[7]。HE4在正常細胞組織的免疫系統中發揮著重要作用，并能誘導細胞凋亡，抑制癌細胞轉移以及體內移植瘤的形成。婦科惡性腫瘤本身可使患者體內的抗腫瘤機制被激活，引起血清HE4水平的明顯升高[8]。賈素娟等[9]通過回顧性分析上皮性卵巢癌手術患者的血清HE4水平結果得出，血清HE4檢測上皮性卵巢癌術后復發的靈敏度為61.9%，患者的血清HE4水平在28.26～904.00 pmol/L之間，陽性率為60.9%。與本研究的陽性率基本一致。

VEGF又稱促血管因子或血管通透因子，是目前已知的腫瘤血管生長因子中極為重要的一種，其能促使內皮細胞增殖以及血管生長，促使血管通透性增加[10]。大量報道顯示，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、腦癌等眾多惡性腫瘤組織中均存在VEGF高表達狀態，VEGF參與了腫瘤血管的生成、內皮細胞的增殖、基底膜的降解等過程，通過監測其水平變化有助于了解腫瘤的生長與轉移情況[11-12]。本研究通過檢測婦科惡性腫瘤患者以及健康體檢婦女的血清VEGF水平得出，婦科惡性腫瘤患者的血清VEGF水平以及陽性率均顯著高于健康對照組。且術后復發患者的血清VEGF水平顯著高于未復發患者，未復發患者的平均血清VEGF水平處在VEGF正常參考值內。有研究顯示，治療后無復發的卵巢癌患者與無病生存(diseasefree survival，DFS)較長的卵巢癌患者的血清HE4和VEGF水平要明顯低于治療后出現復發的卵巢癌患者以及DFS相對較短的卵巢癌患者，表明卵巢癌患者的血清HE4和VEGF水平與患者的轉歸具有密切的相關性[13]。

CA72-4是一種新型腫瘤標志物，主要是由CC49、B72.3兩種單克隆抗體識別的與腫瘤密切相關的一種糖蛋白復合物，在健康人群中基本很少表達，但在腺癌組織中可呈現高表達[14]。將CA72-4用于婦科惡性腫瘤的預后評估中具有一定的價值。王芳等[15]通過檢測卵巢癌、卵巢良性病變患者與健康婦女的血清CA72-4水平得出，卵巢癌患者的血清CA72-4水平要顯著高于卵巢良性病變與健康人群，且血清CA72-4水平隨著卵巢癌分期的增加、組織分化級別的降低而出現明顯增高。本研究中，婦科惡性腫瘤患者術前血清CA72-4水平及陽性率較健康對照組均有顯著升高，且婦科惡性腫瘤復發患者的血清CA72-4水平明顯高于未復發患者，CA72-4預測婦科惡性腫瘤復發的特異性、敏感性較HE4和VEGF這兩項血清指標低。

本研究結果表明，婦科惡性腫瘤患者治療前的血清HE4、CA72-4和VEGF水平均顯著高于健康對照組，表明婦科惡性腫瘤患者存在血清HE4、CA72-4和VEGF高表達。此外，婦科惡性腫瘤治療后復發的患者的血清HE4、CA72-4和VEGF水平顯著高于未復發的患者，且未復發患者的上述血清指標均值均處于正常參考值內，提示婦科惡性腫瘤治療后未復發患者的血清HE4、CA72-4和VEGF水平逐漸恢復正常，但復發患者的血清HE4、CA72-4和VEGF水平則仍處于高表達狀態。因此，當婦科惡性腫瘤治療后血清HE4、CA72-4和VEGF水平呈高表達時，需警惕可能出現癌癥復發。本研究中，血清HE4、CA72-4和VEGF3項指標聯合檢測的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均高于這3項指標單獨檢測時的值，其中3項指標聯合檢測的靈敏度顯著大于單獨檢測CA72-4的靈敏度，3項指標聯合檢測的陰性預測值顯著大于CA72-4的陰性預測值。由此可見，聯合檢測血清HE4、CA72-4和VEGF3項指標對婦科惡性腫瘤治療后早期復發具有較好的預測價值。

婦科惡性腫瘤患者的血清HE4、CA72-4和VEGF水平可呈現高表達狀態，通過聯合檢測血清HE4、CA72-4和VEGF水平對預測婦科惡性腫瘤的復發風險具有良好的應用價值，當治療后病情緩解的婦科腫瘤患者的血清HE4、CA72-4和VEGF水平呈高表達狀態時，應警惕潛在的復發風險，并及時給予干預，以期改善患者預后。

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Clinical analysis of prediction for recurrence of gynecological tumors through serum HE4, CA72-4 and VEGF levels

/LU Bin, LUO Xiao-ping, LIU Dan-ping

Objective:To explore the predictive value of human serum epididymis protein 4 (HE4), carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4) and vascular endothelial growth factor (VEGF) for the recurrent risk of gynecological tumor.Methods:A total of 142 patients with gynecologic malignant tumors were divided into the observation group, and all of them were followed up, and their recurrence rate within 2 years after operation was calculated. At the same time, 50 healthy women were divided into control group. The peripheral venous blood of all subjects were collected to test serum HE4 and VEGF levels by using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The serum CA72-4 was detected by using Roche electrochemiluminescence immunoassay. Three indicators of two groups were compared.Results:Before treatment, the serum HE4, CA72-4 and VEGF levels of the observation group were significantly higher than those of the control group (t=58.971, t=26.795, t=42.021; P＜0.01). And the positive rate of HE4, CA72-4 and VEGF of the gynecological tumor group were significantly higher than those of the control group (x2=50.061,x2=37.596, x2=43.765, P＜0.01). Within post-operative 2 years, there were 84 cases were recurrence in observation group. And the HE4, CA72-4 and VEGF of recurrent patients were significantly higher than that of non-recurrent patients (t=53.075, t=22.211, t=55.948, P＜0.01).The sensitivity and negative predictive value of the combined detection of 3 indicators were significantly larger than that of single detection of CA72-4 (x2=8.537, x2=5.345,P＜0.05).Conclusion:Patients with gynecological malignant tumor have high expression of serum HE4, CA72-4 and VEGF and the combined detection of 3 indexes possessed more sensitive, and it has greater predictive value for the recurrent risk of gynecologic malignant tumor.

Human epididymis protein 4; Carbohydrate antigen 72-4; Vascular endothelial growth factor;Gynecological tumor; Recurrence; Electrochemiluminescence

Department of Obstetrics and Gynecology, Wuxi Maternal and Child Health-Care Hospital, Wuxi 214000,China.

盧斌,男,(1982- ),碩士，主治醫師。無錫市婦幼保健院婦產科，研究方向：婦科腫瘤。

1672-8270(2017)12-0097-04

R737.3

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.12.027

①無錫市婦幼保健院婦產科 江蘇 無錫 214000

②江西省婦幼保健院婦產科 江西 南昌 330006

*通訊作者：3845doc@sina.com

//China Medical Equipment,2017,14(12):97-100.

2017-07-17