百合固金片輔助治療初治肺結核的隨機對照臨床研究

李華 謝蘭品 康繼玲 崔秀芹 黃健 卜建玲 陳效友

·論著·

百合固金片輔助治療初治肺結核的隨機對照臨床研究

李華 謝蘭品 康繼玲 崔秀芹 黃健 卜建玲 陳效友

目的探討百合固金片輔助治療初治繼發性肺結核(肺腎陰虛證)的有效性及安全性。方法采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究，將96例初治肺結核患者采用隨機數字表法分為研究組72例和對照組24例，兩組受試者均采用2H-R-E-Z/4H-R-E方案進行抗結核治療，研究組加用百合固金片，對照組加用百合固金片模擬劑，分別于治療前及治療2周、4周及8周觀察其安全性及各項中醫證候。應用SAS 9.1統計軟件進行統計學分析處理。計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果兩組患者全分析集(full analysis set，FAS)結果顯示，治療2周末研究組和對照組的愈顯率(臨床痊愈+顯效)分別為40.28%(29/72)和25.00%(6/24)，差異無統計學意義(χ2=1.95，P=0.1624)；治療4周及8周末，研究組的中醫證候愈顯率分別為70.83%(51/72)、86.11%(62/72)，對照組分別為45.83%(11/24)、66.67%(16/24)，兩組愈顯率之間差異均有統計學意義(4周末，χ2=5.54，P=0.0186；8周末，χ2=4.49，P=0.0341)，研究組優于對照組；治療2周和4周末，研究組的有效率分別為93.06%(67/72)、98.61%(71/72)，對照組的有效率分別為66.67%(16/24)、83.33%(20/24)，兩組之間差異均有統計學意義(2周末，χ2=10.66，P=0.0011；4周末，χ2=8.19，P=0.0042)，研究組優于對照組，治療8周末研究組和對照組的有效率分別為97.22%(70/72)和91.67%(22/24)，兩組之間差異無統計學意義(χ2=1.33，P=0.2482)。研究組和對照組的咳嗽消失時間分別為20.5 d和28 d，差異有統計學意義(χ2=6.25，P=0.0124)，研究組療效優于對照組。研究組未出現中藥相關的不良反應。結論百合固金片輔助治療初治繼發性肺結核可有效改善結核中毒癥狀，并有效縮短咳嗽消失時間，安全性好。

結核，肺； 藥物療法,聯合； 中草藥； 治療結果； 百合固金

肺結核屬中醫學“肺癆”范疇，歷代醫籍對其均有詳細記載，最早源于《內經》，如《素問·玉機真臟論》云[1]：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩頸，身熱”。多由于正氣不足，感染癆蟲，侵蝕肺臟所致，以咳嗽、咯血、潮熱、盜汗及身體逐漸消瘦為主要臨床特征，以補虛培元、治癆殺蟲為治療原則。目前初治肺結核采用的是短程化療方案[2]。百合固金片由古方百合固金湯轉化而來，組方為百合、地黃、熟地黃、麥冬、當歸、玄參、川貝母、桔梗、甘草、白芍，潤肺生津，宣肺化痰止咳，對肺結核患者緩解咳嗽等癥狀的效果顯著。百合固金湯已在臨床應用多年，未有不良反應記錄[3]。經國家藥品監督管理局和首都醫科大學附屬北京胸科醫院批準，筆者于2015年2—11月對廣州諾金制藥有限公司生產的百合固金片(國藥準字Z20050219)采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、加載多中心(首都醫科大學附屬北京胸科醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、河北省胸科醫院、河南省傳染病醫院)臨床研究，評價治療初治繼發性肺結核(肺腎陰虛證)的有效性和安全性，為申請中藥品種保護提供依據。

資料和方法

一、對象

1.納入患者標準：(1)符合初治繼發性肺結核的診斷(參照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[4])；(2)符合肺腎陰虛證的中醫辨證(參照《中醫內科學》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6])；(3)年齡18～65周歲；(4)自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書者。

2.排除患者標準：(1)急慢性氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等，或其他肺部疾病者，可能造成咳嗽、咳痰的其他呼吸道、鼻科疾病患者；(2)體溫≥38.5 ℃、血白細胞計數≥12×109/L的患者；(3)血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)超過正常值上限1.5倍，肌酐(Cr)超過正常值上限者；(4)并發心、肝、腎、造血系統等重要器官和系統其他嚴重原發性疾病者；(5)并發神經、精神疾患而無法合作，或不愿合作者；(6)過敏體質(對2種以上物質過敏)或對百合固金片組成成分過敏者；(7)妊娠或近6個月內準備妊娠的婦女、哺乳期婦女；(8)近4周內曾采用同類藥物治療者；(9)正在參加或近3個月內參加過其他臨床試驗者；(10)懷疑或確有酒精、藥物濫用史，或者根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變或情況，如工作環境經常變動、生活環境不穩定等易造成失訪的情況。

二、研究方法

將入選的96例患者按3∶1比例采用隨機數字表法納入研究組72例和對照組24例。因各種原因退組5例(研究組2例，均為失訪退組；對照組3例，1例為療效差患者要求退組，1例失訪，1例出現不良反應退組)，完成療程可評價療效91例(研究組70例，對照組21例)。

兩組受試者的一般資料比較差異無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

(一)試驗用藥

試驗藥：百合固金片，0.4 g/片，廣州諾金制藥有限公司生產，批號：4221705，有效期：30個月。

表1 兩組受試者的臨床一般資料比較

對照藥：百合固金片模擬劑，0.4 g/片，廣州諾金制藥有限公司生產，批號：20140919，有效期：30個月。

模擬劑與試驗藥物外觀、性狀完全一致而不含任何有效成分，符合安慰劑制備要求。

(二)治療方案

受試者統一接受2H-R-E-Z/4H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)的肺結核基礎治療。并給予以下試驗藥物：(1)研究組：百合固金片，1次5片， 3次/d，口服。(2)對照組：百合固金片模擬劑，1次5片，3次/d，口服。(3)觀察時間：從第一天服藥起8周。(4)注意事項：用藥期間忌辛辣、生冷、油膩食物。

(三)觀察項目

1.治療前主要檢查項目：治療前對患者進行胸部CT檢查，女性患者進行尿妊娠試驗。

2.治療后主要檢查項目：治療2周、4周、8周分別復查患者血常規、尿常規、肝腎功能、痰涂片(每次查3份痰涂片)、心電圖。

3.觀察內容：詳細觀察并記錄治療前、后臨床癥狀的變化，記錄藥物不良反應及處理情況。

(四)療效評定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定。

1.咳嗽消失時間：從服藥至咳嗽癥狀消失的時間。

2.中醫證候分級評分標準：見表2。

3.中醫證候療效評定標準：(1)臨床痊愈：治療后癥狀消失，證候積分值減少≥95%。(2)顯效：治療后癥狀明顯減輕，證候積分值減少≥70%，<95%。(3)有效：治療后癥狀有所減輕，證候積分值減少≥30%，且<70%。(4)無效：治療后癥狀無減輕或有加重，證候積分值減少<30%。

4.療效判定標準：咳嗽癥狀積分參照《咳嗽嚴重度界定與咳嗽激發試驗》[7]制定。計算公式(尼莫地平法)[6]：療效積分百分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

5.主要癥狀消失率的計算：中醫證候主證臨床全部消失的患者例數占全部患者例數的百分率。

表2 中醫證候分級評分標準

(五)統計學分析

采用SAS 9.1進行統計分析。計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，所有的統計學檢驗均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基線

研究組與對照組患者的中醫證候評分和及各單項證候積分，組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

二、以中醫證候改善情況判斷療效(表4～6)

FAS分析結果表明：治療2周末，研究組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占26.39%(19/72)、13.89%(10/72)、52.78%(38/72)、6.94%(5/72)；對照組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占25.00%(6/24)、0.00%(0/24)、41.67%(10/24)、33.33%(8/24)。兩組的愈顯率(臨床痊愈+顯效)分別為40.28%(29/72)和25.00%(6/24)，經CMHχ2檢驗兩組愈顯率之間差異無統計學意義(χ2=1.95，P=0.1624)；兩組的有效率(臨床痊愈+顯效+有效)分別為93.06%(67/72)和66.67%(16/24)，經CMHχ2檢驗兩組有效率之間差異有統計學意義(χ2=10.66，P=0.0011)。研究組有效率優于對照組。

表3 兩組受試者單項基線中醫證候評分的描述

續表3

注FAS(全分析集)為所有隨機化入組、并有一次以上用藥記錄的受試者納入全分析集。PPS(符合方案集)包括遵守試驗方案、基線變量沒有缺失、主要變量可以測定、沒有對試驗方案有重大違反的全部受試者。PPS是本次研究療效評價的次要評價人群

治療4周末，研究組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占52.78%(38/72)、18.06%(13/72)、27.78%(20/72)、1.39%(1/72)；對照組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占37.50%(9/24)、8.33%(2/24)、37.50%(9/24)、16.67%(4/24)。兩組的愈顯率(臨床痊愈+顯效)為70.83%(51/72)和45.83%(11/24)，經CMHχ2檢驗兩組愈顯率之間差異有統計學意義(χ2=5.54，P=0.0186)；兩組的有效率(臨床痊愈+顯效+有效)分別為98.61%(71/72)和83.33%(20/24)，經CMHχ2檢驗兩組有效率之間差異有統計學意義(χ2=8.19，P=0.0042)。研究組的愈顯率和有效率均優于對照組。

治療8周末，研究組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占69.44%(50/72)、16.67%(12/72)、11.11%(8/72)、2.78%(2/72)；對照組達到臨床痊愈、顯效、有效、無效者分別占50.00%(12/24)、16.67%(4/24)、25.00%(6/24)、8.33%(2/24)。兩組的愈顯率(臨床痊愈+顯效)為86.11%(62/72)和66.67%(16/24)，經CMHχ2檢驗兩組愈顯率之間差異有統計學意義(χ2=4.49，P=0.0341)；兩組的有效率(臨床痊愈+顯效+有效)分別為97.22%(70/72)和91.67%(22/24)，經CMHχ2檢驗兩組有效率之間差異無統計學意義(χ2=1.33，P=0.2482)。研究組的愈顯率優于對照組，有效率與對照組相當。

表4 兩組受試者治療2周、4周和8周末以中醫證候改善情況判斷療效的比較

續表4

表5 兩組受試者治療2周、4周和8周末以中醫證候改善情況判斷愈顯率的比較

表6 兩組受試者治療2周、4周和8周末以中醫證候改善情況判斷有效率的比較

三、咳嗽消失時間

FAS分析結果顯示：研究組的咳嗽消失時間為20.5 d，對照組的咳嗽消失時間為28 d，兩組咳嗽消失時間差異有統計學意義(χ2=6.25，P=0.0124)，研究組療效優于對照組。

四、安全性指標檢測

進入本臨床試驗的安全性分析患者為95例(研究組有1例因未按規定完成一次隨診，故未進行安全性分析)，研究組71例，對照組24例，均未發生嚴重不良事件。研究組發生16例22件不良事件，其中白細胞減少5件，程度為輕度，試驗用藥結束療程后仍持續存在，考慮為抗結核藥物所致；惡心4件，經調整抗結核藥物后緩解；肝功能異常11件，程度均為輕度，經積極保肝或調整抗結核藥物后好轉；尿紅細胞、白細胞升高2件，均考慮與試驗用藥無關，經治療后好轉。

討 論

根據2010年我國結核病流行病學抽樣調查[8]顯示：肺結核患者最常見的表現是咳嗽及咳痰，其次依次為乏力、胸悶氣短、胸痛、盜汗、食欲不振、發熱、消瘦、咯血。中醫學隸屬于“肺癆”范疇，最常見的屬肺腎陰虛證型[9]。本研究納入研究對象均為初治繼發性肺結核，在常規2H-R-Z-E/4H-R-E抗結核治療的同時，輔以百合固金片治療，其功能主治用于肺腎陰虛，干咳少痰，咽干喉痛。方中以生地黃、熟地黃為君，滋陰補腎，生地黃又能涼血止血；以麥冬、百合、貝母為臣，潤肺養陰，且能化痰止咳；佐以玄參滋陰涼血清虛火，當歸養血潤燥，白芍養血宜陰，桔梗宜利肺氣而止咳化痰；使以甘草調和諸藥，與桔梗合用，更利咽喉。諸藥合而用之，虛火自清，肺腎得養，諸證自消。

現代藥理研究證明：百合固金湯中君藥百合水提取物具有鎮靜、止咳、祛痰、平喘作用。劉勇等[10]研究發現佐藥當歸可顯著減輕急性肺損傷肺泡炎性程度，減少肺部炎性介質分泌，抑制丙二醛(MDA)產生，減輕肺纖維化，緩解肺纖維化病變。貝母所含生物堿和非生物堿部分均有鎮咳、祛痰作用，低濃度時對支氣管平滑肌有明顯的擴張作用[11]。桔梗煎劑能使呼吸道黏液分泌顯著增加，作用強度與氯化胺相似，從而稀釋痰液而發揮祛痰作用。使藥甘草具有鎮咳作用，一方面甘草煎劑可以覆蓋在發炎的咽部黏膜減輕炎癥刺激；另一方面促進咽喉及支氣管的分泌，使痰液容易咳出。

本研究中兩組患者年齡、性別、身高和體質量，以及治療前病情積分等基線資料差異均無統計學意義，具有可比性。兩組患者用藥2周及4周的有效率均高于對照組，治療4周及8周的愈顯率均高于對照組，兩組之間差異均有統計學意義。研究組的咳嗽消失時間亦短于對照組。楊紅莉等[12]報道百合固金湯加減聯合抗結核藥物治療陰虛火旺型肺結核療效顯著。葉偉軍[13]報道百合固金湯有潤肺養陰、止咳祛痰功效，可改善肺結核陰虛癥候，減輕抗結核藥物不良反應，提高痰菌轉陰率和病灶吸收率。羅源李[14]報道百合固金湯聯合西藥化療可迅速緩解結核中毒癥狀、有效止血。本研究提示，百合固金片可有效改善結核病患者的咳嗽、咳痰、發熱等結核中毒癥狀，有效縮短咳嗽消失時間且起效快，從而使患者住院時間明顯縮短，治療費用明顯減少，并且可以提高結核病患者的依從性及治愈率。本研究結果顯示，應用百合固金片8周末未發現不良反應，安全性良好。

百合固金片輔助治療初治繼發性肺結核(肺腎陰虛證)，能有效改善中醫證候且起效快，并可有效縮短咳嗽消失時間，療效優于安慰劑；另外，安全性良好，可有效改善患者的結核癥狀，提高生活質量。本研究的不足之處是未進行抗結核用藥的統計分析，擬后期繼續進行大樣本多中心的臨床研究。

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ArandomizedclinicaltrialofBaihegujinTabletsfortreatmentofnewpulmonarytuberculosis

LIHua*，XIELan-pin，KANGJi-ling，CUIXiu-qin，HUANGJian，BUJian-ling，CHENXiao-you.

*The3rdDepartmentofTuberculosis，BeijingChestHospital，CapitalMedicalUniversity，BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149，China

CHENXiao-you，Email：chenxy1998@hotmail.com

ObjectiveTo investigate efficacy and safety of Baihegujin Tablets in the adjunctive therapy for new pulmonary tuberculosis (yin deficiency syndrome of the lung and kidney).MethodsBy using the random number table，a randomized，double-blind，placebo-controlled，multi center clinical trial was conducted.96 subjects with primary tuberculosis were divided into study group (72 cases) and control group (24 cases) respectively.The patients in the two groups were treated with conventional 2H-R-E-Z/4H-R-E，the study group was added with Baihegujin tablets,and the control group with Baihegujin simulation agent.The safety and the TCM syndromes were observed before treatment and after 2 weeks，4 weeks and 8 weeks treatment.The statistic analyses were performed using SAS 9.1，the Chi-square test andttest were used to anylyze the count and measurement data respectively，Pvalue <0.05 was considered to be significantly different.ResultsThe study group did not appear the adverse reaction of traditional Chinese medicine.Full analysis set (FAS) showed that the curative rates in study group and control group were 40.28% (29/72) and 25.00% (6/24) after 2 weeks respectively，there was no significant difference between the two groups (χ2=1.95，P=0.1624)； after 4 weeks and 8 weeks of treatment，the curative rates in study group were 70.83% (51/72) and 86.11% (62/72)， which in control group were 45.83% (11/24) and 66.67% (16/24) respectively， there were significant differences between the two groups (after 4 weeks，χ2=5.54，P=0.0186；after 8 weeks，χ2=4.49，P=0.0341)， the study group was better than the control group.After 2 weeks and 4 weeks treatment， the effective rates in study group were 93.06% (67/72) and 98.61% (71/72)， which were 66.67% (16/24) and 83.33% (20/24) in control group respectively， there were significant differences between the two groups (after 2 weeks，χ2=10.66，P=0.0011；after 4 weeks，χ2=8.19，P=0.0042)，the study group was better than the control group.The effective rates in study group and control group were 97.22% (70/72) and 91.67% (22/24) after 8 weeks respectively， there was no significant difference between the two groups (χ2=1.33，P=0.2482).The cough disappearance time of study group and control group were 20.5 days and 28 days respectively，there were statistically significant (χ2=6.25，P=0.0124).The curative effect of the group was better than that of the control group.There was no obvious adverse reaction related to traditional Chinese Medicine in study group.ConclusionBaihegujin Tablets can effectively improve the symptoms of tuberculosis，and effectively shorten the disappearance time of cough，and has good safety.

Tuberculosis,lung； Drug therapy,combination； Drugs,Chinese herbal； Treatment outcome； Baihegujin

10.3969/j.issn.1000-6621.2018.01.020

北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃(2014-03-083)；北京市醫院管理局“登峰”計劃(DFL20151501)

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核三科 北京市結核病胸部腫瘤研究所(李華、卜建玲、陳效友)；河北省胸科醫院結核科(謝蘭品)；河南省傳染病醫院呼吸六科(康繼玲)；新鄉醫學院第一附屬醫院結核科(崔秀芹、黃健)

陳效友，Email:chenxy1998@hotmail.com

注：李華、謝蘭品、康繼玲和崔秀芹對本研究有同等貢獻，為并列第一作者

2017-10-13)

范永德)