重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對帕金森睡眠障礙患者血漿Glu和GABA水平的影響

丁玲 湯顯靖 陳旭 黃芳

[摘要] 目的 研究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對帕金森睡眠障礙患者血漿谷氨酸（Glu）和γ氨基丁酸（GABA）水平的影響。方法 方便選取該院2016年8月—2018年2月收治的84例帕金森病合并睡眠障礙患者作為研究對象，隨機(jī)分兩組，每組42例。A組采用rTMS 5 Hz高頻刺激患者雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，B組采用假刺激治療相同區(qū)域，療程2周。記錄治療前后兩組患者的帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分（PSQI）、血漿Glu和GABA水平。 結(jié)果 治療前，兩組患者PDSS、PSQI、Glu、GABA等水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.645、0.762、0.863、0.643，P>0.05）； A組患者治療后PDSS評分為（104.73±11.39）分，血漿Glu含量為（52.46±10.58）mol/L，GABA含量為（268.43±19.52）mol/L，與治療前相比明顯升高（t=2.835、3.147、3.612，P<0.05），PSQI評分為（7.05±1.0），較治療前明顯降低（t=2.641，P<0.05）；B組治療后患者PDSS評分為（84.25±10.56）分，PSQI評分為（9.83±1.1）分，Glu含量為（40.86±11.52）mol/L，GABA含量為（205.36±15.48）mol/L，較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.842、0.881、0.774、0.725，P>0.05）。治療后，A組各項(xiàng)指標(biāo)與B組同時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.724、2.128、3.259、3.219，P<0.05）。 結(jié)論 rTMS 5 Hz高頻刺激帕金森睡眠障礙患者的雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)能升高血漿Glu和GABA水平，改善患者的睡眠障礙。

[關(guān)鍵詞] 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；帕金森病；睡眠障礙；谷氨酸（Glu）；γ氨基丁酸

[中圖分類號] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）09（b）-0007-04

[Abstract] Objective To study the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on plasma glutamate （Glu） and gamma aminobutyric acid （GABA） levels in patients with Parkinson's sleep disorders. Methods Convenient select 84 patients with Parkinson's disease and sleep disorders admitted to the hospital from August 2016 to February 2018 were randomly divided into two groups， 42 cases in each group. In group A， rTMS 5 Hz was used to stimulate the bilateral dorsolateral area of the patient， and group B was treated with sham stimulation for the same area. The course of treatment was 2 week. Parkinson's disease sleep scale （PDSS）， Pittsburgh sleep quality index score （PSQI）， plasma Glu and GABA levels were recorded before and after treatment. Results Before treatment， there were no significant differences in PDSS， PSQI， Glu， GABA levels between the two groups （t=0.645， 0.762， 0.863， 0.643， P>0.05）. The PDSS scores of patients in group A were （104.73±11.39）points， plasma Glu content was （52.46±10.58）mol/L， GABA content was （268.43±19.52）mol/L， which was significantly higher than before treatment （t=2.835， 3.147， 3.612， P<0.05）， PSQI score was （7.05±1.0）points， which was significantly lower than before treatment （t=2.641， P<0.05）. The PDSS score of patients in group B was （84.25±10.56）points and PSQI score was （9.83±1.1）points. Glu content was （40.86±11.52）mol/L and GABA content was （205.36±15.48）mol/L， which was not significantly different from before treatment （t=0.842， 0.881， 0.774， 0.725， P>0.05）. After treatment， the differences between the indicators in group A and those in group B were statistically significant （t=2.724， 2.128， 3.259， 3.219， P<0.05）. Conclusion rTMS 5 Hz high frequency stimulation of the bilateral dorsolateral region of patients with Parkinson's sleep disorders can increase plasma Glu and GABA levels and improve sleep disorders.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Parkinson's disease； Sleep disorders； Glutamic acid （Glu）； Gamma aminobutyric acid

睡眠障礙是帕金森病（ PD）患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，甚至可能出現(xiàn)于運(yùn)動(dòng)癥狀之前，是決定患者生活質(zhì)量的重要因素。研究表明，PD患者伴有睡眠障礙的發(fā)生率為60%～98%[1]。其確切病因錯(cuò)綜復(fù)雜，目前認(rèn)為血漿Glu和GABA水平下降與睡眠障礙的發(fā)生及程度有關(guān)。選取該院2016年8月—2018年2月神經(jīng)內(nèi)科及門診收治的84例PD合并睡眠障礙的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，探討rTMS對帕金森睡眠障礙患者的療效及對患者血漿Glu和GABA水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，制定患者納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016版中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中PD的臨床確診標(biāo)準(zhǔn)[2]；②Hoehn-Yahr（H-Y）分級評分≤3級；③合并睡眠障礙，符合匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PQSI）總分≥7分；④生命體征平穩(wěn)，能完成各項(xiàng)評定；⑤簽署知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；②安裝有心臟起搏器，屬于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的禁忌；③合并癡呆；④存在明顯意識障礙、精神障礙等，不能配合完成全程治療及評定；⑤合并嚴(yán)重心肺肝腎原發(fā)病。

方便選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)的帕金森合并睡眠障礙的患者103例，將患者隨機(jī)分為兩組，研究過程中有19例發(fā)生脫落，最后共有84例患者納入統(tǒng)計(jì)分析。A組男26例，女16例，B組男28例，女14例，兩組患者在年齡、受教育年限、病程、服藥時(shí)間、PDSS、PSQI、血漿Glu和GABA水平等水平方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1、表3。

1.2 治療方法

將患者隨機(jī)分為A、B兩組，每組42例。所有患者均接受多巴絲肼片（商品名：美多芭，國藥準(zhǔn)字號：H10930198）治療，初次劑量為125 mg/次，3次/d，以后根據(jù)病情每周的日服量增加125 mg，直到病情有效控制；普拉克索片（商品名：森福羅，進(jìn)口藥品注冊證號：H20110070）初始劑量為0.125 mg/次，3次/d，以后根據(jù)病情每周的日服量增加0.75 mg，直到病情有效控制。A組采用50 Hz磁刺激器（型號MagstimRapid 2），用rTMS 5 Hz高頻刺激患者雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，嚴(yán)格按說明書操作，患者在入組后第2天開始給予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，1次/d，連續(xù)治療2周。B組予以相同儀器，相同操作，同樣療程，但無刺激參數(shù)，無能量輸出。

1.3 不良事件

研究中出現(xiàn)的一切不良情況，均如實(shí)記錄在病例觀察表中，并積極對患者予以對癥處理。在治療過程中，密切觀察患者的生命體征、神志、惡心、疲勞、皮疹等，并監(jiān)測肝腎功能。所有評分、檢查均于上午7：30-11：00進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

所有患者均在確診后及治療終點(diǎn)的第二天7：30-8：00空腹抽取新鮮肘靜脈血檢測血常規(guī)、凝血功能、心肌酶學(xué)、肝功能、腎功能；同時(shí)抽取4 mL靜脈血EDTA抗凝，室溫下靜置30 min后，4 000 r/m離心10 min，取血清儲(chǔ)存在-70℃低溫條件下備用。血漿Glu和GABA水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ 試劑由美國Sigma公司提供），使用專用試劑盒并嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

所有患者均由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師進(jìn)行療效評定：采用帕金森病睡眠量表（PDSS）、匹茲堡睡眠指數(shù)量表（PSQI）評價(jià)兩組患者睡眠障礙，觀察并記錄兩組患者頭暈、頭痛、出汗、口干、便秘、疼痛、痙攣等癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后睡眠障礙比較

治療前兩組患者PDSS和PSQI評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，A組患者治療后PDSS評分增高，PSDI評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組患者治療前后PDSS和PSQI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，A組PDSS和PSQI評分與B組同時(shí)間點(diǎn)的評分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血漿Glu和GABA水平比較

治療前兩組患者的血漿Glu和GABA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，A組患者的Glu和GABA水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組患者血漿Glu和GABA水平治療前后變化不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，A組血漿Glu和GABA水平與B組同時(shí)間點(diǎn)的水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間2組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎功異常，A組有1例覺頭痛，食欲減退，生命體征穩(wěn)定，予以臥床休息，口服顱痛定 30 mg后頭痛緩解，1例出汗明顯，未予特殊處理，自行緩解。B組有1例出現(xiàn)頭暈，予以休息后緩解。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.28，P>0.05）。

3 討論

帕金森患者的睡眠障礙可以發(fā)生在疾病的任何階段，其表現(xiàn)形式主要包括失眠、快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙不寧腿綜合征以及日間過度嗜睡等[3]。PD患者發(fā)生睡眠障礙的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可能與調(diào)控睡眠的覺醒系統(tǒng)受損、神經(jīng)遞質(zhì)改變、年齡因素、帕金森治療藥物、患者的心理因素和情緒等有關(guān)[4-5]。Glu和GABA是腦組織內(nèi)最常見的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛參與基底節(jié)各神經(jīng)核團(tuán)的功能組成。其中Glu是一種興奮性遞質(zhì)，其纖維投射至網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦以及大腦皮質(zhì)，Glu促發(fā)皮質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)增加，維持覺醒。GABA是抑制性遞質(zhì)，由Glu經(jīng)脫羧酶脫羧后生成，主要分布在大腦皮質(zhì)、下丘腦、腦干、海馬、基底節(jié)等部位，其在大腦組織中的含量與睡眠-覺醒的深度變化呈正相關(guān)。腦內(nèi)Glu和GABA的平衡改變可導(dǎo)致Glu/GABA比值變化，此值常作為評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮抑制狀態(tài)，二者參與人類睡眠-覺醒過程。研究發(fā)現(xiàn)[6]，血漿中氨基酸遞質(zhì)水平可作為顱內(nèi)相應(yīng)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平的指數(shù)，可通過檢測血漿Glu和GABA水平間接反映其在腦組織中的水平。佟晴等[7]發(fā)現(xiàn)，PD患者血漿Glu和GABA水平及Glu/GABA比值顯著低于對照組，且睡眠障礙組患者Glu和GABA水平較無睡眠障礙組患者明顯降低，表明PD伴睡眠障礙患者存在血漿Glu和GABA水平失衡。PD患者血漿Glu和GABA水平與PSQI評分負(fù)相關(guān)。提示血漿Glu和GABA代謝異常參與了PD睡眠障礙的病理生理過程，且血漿Glu和GABA水平越低，睡眠障礙越重。該研究兩組患者治療前血漿Glu水平分別為（40.53±10.26）mol/L和（41.48±11.73）mol/L，血漿GABA水平分別為（204.48±16.32）mol/L和（202.17±18.49）mol/L，與劉紅才等[8]報(bào)道相符，劉紅才等發(fā)現(xiàn)，帕金森病睡眠障礙組患者的血漿Glu水平和血漿GABA水平分別為（41.29±15.21）mol/L和（217.62±52.67）mol/L，顯著低于無睡眠障礙組患者，因而將二者作為觀測指標(biāo)。

經(jīng)顱磁刺激（TMS）于1985年由Barker等首次創(chuàng)立并用于人類大腦皮質(zhì)功能研究，現(xiàn)逐漸發(fā)展成為一種安全有效、簡便、適應(yīng)癥廣泛的神經(jīng)調(diào)控新療法[9]。尤其是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS），其神經(jīng)調(diào)控作用可維持較長時(shí)間，臨床應(yīng)用更廣泛[10]。rTMS主要通過改變刺激頻率，雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能的平衡來治療疾病，頻率是rTMS最重要的參數(shù)，不同頻率刺激可導(dǎo)致不同的效果。≤1 Hz的低頻刺激能抑制大腦局部皮質(zhì)興奮性，同時(shí)降低其腦部血流和代謝速度，≥5 Hz的高頻刺激則能提高大腦局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝速度[11，12]，以往研究表明，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能改善患者睡眠， van der Werf YD等[13]分別予以10 Hz和1 Hz的rTMS治療慢性失眠癥患者，發(fā)現(xiàn)刺激后兩組患者睡眠潛伏期均縮短，總睡眠時(shí)間與REM睡眠潛伏期延長。采用5 Hz的rTMS治療帕金森病伴發(fā)失眠患者，發(fā)現(xiàn)可以減輕患者睡眠的片段化癥狀，減少夜間覺醒時(shí)間[14]。該研究采用5 Hz的rTMS治療帕金森病合并睡眠障礙患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高頻rTMS刺激患者的雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)后，血漿Glu和GABA升高，睡眠指標(biāo)PDSS評分增高，PSQI評分降低，提示高頻rTMS刺激能改善帕金森睡眠障礙患者的睡眠。推測可能的機(jī)理為：高頻rTMS可以改善局部腦血流，提高大腦皮質(zhì)興奮性；高頻rTMS能促進(jìn)血漿Glu和GABA升高，間接反映顱內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA的釋放，從而參與下丘腦的喚醒系統(tǒng)，維持行為覺醒；Glu和GABA可以調(diào)節(jié)非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠時(shí)相的腦電構(gòu)成，從而改善患者的睡眠[15]。

綜上所述，高頻rTMS可通過促進(jìn)血漿Glu和GABA升高，從而改善帕金森伴睡眠障礙患者的睡眠，臨床使用安全有效，值得進(jìn)一步推廣。目前臨床上重復(fù)經(jīng)顱磁刺激使用一般都是14 d左右短療程，改善睡眠的作用是否長期存在，延長治療時(shí)間是否有更佳的效果，有待進(jìn)一步研究和探索。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Bernal-Pacheco O，Limotai N，Go CL，et al. Nonmotor manifestations in Parkinson disease[J].Neurologist，2012，18（1）：1-16.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2016， 49（4）：268-271.

[3] Schulte E C，Winkelmann J.When Parkinson`s disease patients go to disease：clinical， imaging and genetic evidence[J].Transl Neurodegener，2012，1（1）：6.

[4] 劉丹丹，滕軍放.帕金森病睡眠障礙的治療進(jìn)展[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（4）：84-86.

[5] 韓睿，陳榮.帕金森病睡眠障礙發(fā)病機(jī)制及其治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，39（8）：592-597.

[6] Bongiovanni R，Kirkbride B，Newbould E，et al.Relationships between large neutral amino acid levels in plasma，cerebrospinal fluid，brain microdialysate and brain tissue in the rat[J].Brain Res，2010，1334：45-57.

[7] 佟晴，袁勇勝，徐勤榮，等.帕金森病患者血漿谷氨酸和γ氨基丁酸水平改變與睡眠障礙的關(guān)系[J].中華老年心腦血管雜志，2015，17（8）：823-825.

[8] 劉紅才，陳凱紅.帕金森病患者血漿Glu和GABA水平與睡眠障礙的相關(guān)性研究[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2018，27（1）：27-29.

[9] Cárdenas-Morales L，Grn G，Kammer T.Exploring the after-effects of theta burst magnetic stimation on the human motor cortex：a functional imaging study[J].Hum Brain Mapp， 2011， 32： 1948-1960.

[10] Chou Y，Hickey PT，Sundman M，et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor symptoms in Parkinson disease：a systematic riview and meta-analysis[J].JAMA Neurology， 2015，72：432-440.

[11] Witt stock M，Phooey I，Walter U，et al.Interhemispheric inhibiion in die rent phenotypes of progressive supranuclear palsy[J].J Neural Tran sm，2013，120（3）：453-461.

[12] 李波.低頻與高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的療效及安全性評估[J].中外醫(yī)療，2016，35（14）：188-190.

[13] van der Werf YD，Altena E，van Dijk KD，et al.Is disturbed intracortical excitability a stable tract of chronic insomnia？A study using transcranial magnetic stimulation before and after multimodal sleep therapyy[J].Biol Psychiatry，2010，68（10）：950-955.

[14] Matthew VonLoh，Robert Chen，Benzi Kluger，et al.Safety of transcranial magnetic stimulation in Parkinson`s disease：a review of the literature[J].Parkinsonism Relat Disord，2013， 19（6）：573-585.

[15] GABA A，Recent studies on nutrition and parkinson`s disease prevention：a systematic review[J].J Pre Medic，2015，5（5）：197-205.

（收稿日期：2018-06-13）