鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定在中重度癌痛患者中的研究進展

石志永++++++張沂平

[摘要] 作為常用的強阿片類鎮痛藥，鹽酸羥考酮緩釋片能有效緩解癌痛患者的疼痛癥狀，改善癌痛患者的生活質量，不良反應輕微，是臨床治療中重度癌痛的首選藥物之一。針對鹽酸羥考酮緩釋片獨特的雙相釋放的特點，近年國內外將其用于中重度癌痛患者的背景滴定，形成了鹽酸羥考酮緩釋片滴定的流程，該流程步驟簡單，容易掌握，有助于癌痛規范化治療的推進，本文對鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 鹽酸羥考酮緩釋片；強阿片；癌痛；滴定

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）32-0165-04

[Abstract] As commonly used opioid analgesics， oxycodone hydrochloride sustained-release tablets can effectively relieve the pain symptoms of cancer pain patients， improve the quality of life of cancer pain patients， with mild adverse reactions， which is one of the preferred drugs of severe cancer pain in the clinical treatment. For the unique biphasic release characteristics of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets， the drugs has been used in the background titration of patients with moderate to severe cancer pain at home and abroad in recent years to form a process for the titration of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets. The procedure is simple， easy to master and contributed to the standardized treatment of cancer pain. In this paper， the progress of background titration of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets was reviewed.

[Key words] Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets； Strong opioids； Cancer pain； Titration

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，新診斷癌癥患者疼痛發生率約為1/4，晚期癌癥患者疼痛發生率明顯增加，據報道晚期癌癥患者疼痛發生率約為3/4，其中絕大部分患者為中重度癌痛，嚴重影響癌癥患者的生活質量[1，2]。20世紀80年代，世界衛生組織（WHO）制定了三階梯止痛原則，包含五個項目，即按階梯給藥、口服給藥、按時給藥、個體化給藥和注意具體細節，該原則有效推動了強阿片類止痛藥在全球癌痛患者中的合理應用[3]。阿片類藥物是治療中重度癌痛的首選，根據我國癌痛狀況調查結果，48.85%的癌痛患者使用強阿片類藥物，在使用強阿片類鎮痛藥的患者中，超過一半的患者使用鹽酸羥考酮緩釋片鎮痛[4]。鹽酸羥考酮緩釋片廣泛應用于中重度癌痛患者的治療，尤其在治療內臟痛及神經病理性疼痛方面效果明顯[5-7]。由于阿片類藥物個體差異性大，治療前需對患者進行劑量滴定，通過滴定可以探索患者個體化劑量，以達到最佳的平衡，即確切的療效和輕度的不良反應。嗎啡即釋片及嗎啡注射液是臨床常用的劑量滴定用藥，而羥考酮緩釋片因其雙相釋放的機制作為滴定藥物研究也在國內外開展，本文對奧斯康定背景滴定在中重度癌痛患者的研究進展進行綜述。

1鹽酸羥考酮緩釋片的作用機制

羥考酮作為阿片受體純激動劑，其藥理作用及作用機制與嗎啡相似，主要通過激動中樞神經系統內的阿片受體而起鎮痛作用，其臨床使用無劑量限制，鎮痛作用無封頂效應，大部分不良反應可以耐受，但便秘不良反應不可耐受。其他藥理作用包括抗焦慮、止咳和鎮靜。羥考酮的作用強度是嗎啡的兩倍，血藥濃度與藥效作用之間相關性好。代謝產物主要經腎臟排泄。羥考酮主要作用位點為阿片μ受體和κ受體，而內臟痛和神經病理性疼痛與κ受體密切相關。因此，羥考酮在控制內臟痛及神經病理性疼痛方面療效優于其他阿片類藥物[8]。鹽酸羥考酮緩釋片是羥考酮的緩釋劑型，使用了控釋與即釋相結合的雙相釋放技術，提供快速鎮痛的早期快釋放相和隨后的持續釋放相，其含有38%的即釋成分和62%的緩釋成分，服藥后1 h起效，藥物持續止痛作用12 h。因止痛作用確切、服藥方便在臨床廣泛應用[9，10]。根據WHO三階梯治療原則，鹽酸羥考酮緩釋片作為強阿片類藥物的代表，主要應用于重度癌痛的第三階梯治療，但目前提倡強阿片類藥物的提前使用。

2中度癌痛治療理念的變遷

近年來癌痛治療理念有所轉變，共識及指南在弱化二階梯的治療，強調三階梯藥物如鹽酸羥考酮緩釋片的提前使用。2005年國際疼痛研究協會指出：對于中度疼痛可以考慮應用低劑量強阿片類藥物鎮痛治療并滴定，加用或不加用非甾體抗炎藥及輔助藥物。2012歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）癌痛治療指南指出：WHO第二階梯鎮痛藥物的使用尚存爭議，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯合鎮痛[11]。2012年歐洲姑息治療學會（EAPC）指南指出：低劑量的嗎啡或羥考酮等WHO第三階梯藥物也可作為第二階梯的替代藥物[12]。2016年發表在JCO的一項隨機對照多中心研究中[13]，研究者將中度疼痛的癌痛患者隨機分為兩組，一組118例，采用低劑量的強阿片類藥物止痛；另一組122 例，采用弱阿片類藥物止痛。兩組進行對比，低劑量強阿片組的優勢主要體現在：（1）一周內達到預期止痛效果的比例更高；（2）疼痛強度下降的幅度更大；（3）強阿片類制劑所特有的呼吸抑制、便秘等副作用，并不突出；（4）由于嗎啡類制劑無“天花板效應”，止痛欠佳時，患者可以繼續加量而不需要更換方案，該研究成果將成為指南變遷的重要依據。最新版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南也指出中度癌痛患者可以不經過弱阿片類藥物而予以強阿片類藥物進行滴定及治療[14]。三階梯治療提出已有30余年，隨著研究的開展及觀念的進步，目前臨床研究和指南均推薦對于中度癌痛患者低劑量強阿片類藥物提前使用，不僅快速有效，而且耐受性良好，已廣泛應用于臨床。endprint

3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床應用

Wang YM等[15]對羥考酮治療中重度癌痛的臨床研究進行薈萃分析，共有1824例患者入組，結果表明羥考酮控制癌痛有效率高達93.6%，其能有效緩解各種性質的癌痛，尤其對于神經病理性疼痛有效率更高。國內學者開展的大規模臨床研究顯示，鹽酸羥考酮緩釋片在給藥1 h后，能使約90%的中重度癌痛患者疼痛癥狀有效緩解[16]。有學者對486例門診重度癌痛患者應用大劑量羥考酮緩釋片治療并觀察，結果顯示大劑量羥考酮緩釋片用藥安全、效果良好、耐受性良好[17]。鹽酸羥考酮緩釋片止痛效果確切，劑量無天花板效應，除便秘外不良反應均能耐受，用藥安全，目前廣泛應用于中重度癌痛患者。

4鹽酸羥考酮緩釋片用于中重度癌痛患者的滴定

4.1 阿片類藥物的滴定

阿片類藥物是中重度癌痛治療的主要藥物，由于個體化原因，每個患者對麻醉藥品的敏感性有較大差異，對癌痛的耐受情況也不同，即使是對于同一患者，在癌癥不同病程階段，疼痛的性質及程度也有不同，所以阿片類藥物使用常常需要進行劑量滴定以保證治療劑量的個體化[18]。目前口服、皮下注射即釋嗎啡是常用的滴定方式，但其有諸多不便之處，首先，即釋嗎啡半衰期短，每4～6小時給藥1次，導致滴定中癌痛患者疼痛程度反復，影響滴定效果，患者體驗較差；其次，嗎啡滴定步驟繁瑣，不利于院外的止痛治療，限制了規范化鎮痛治療的開展；再次，24 h滴定劑量穩定后，需轉換為控緩釋阿片類藥物，這將涉及藥物換算，增加劑量錯誤的機會。因此，即釋嗎啡滴定雖然是癌痛治療的關鍵所在，但也是癌痛規范化推廣的瓶頸，也是我國中重度癌痛控制不佳的重要原因[19，20]。而近來出現了緩釋劑型背景滴定方法，彌補了即釋嗎啡的上述不足。

4.2 指南推薦

我國《NCCN成人癌痛指南》中文版指出：對于疼痛程度相對穩定的癌痛患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥進行滴定，在此基礎上備用短效阿片類藥物控制爆發痛。2011年ESMO癌痛指南指出：對于爆發痛次數較多的患者（>4次），建議選擇緩釋劑型的阿片類藥物背景用藥[21]。2012年 EAPC撰寫的《阿片類藥物癌痛治療指南》指出，對于癌痛患者初始阿片劑量滴定可采用緩釋劑型阿片類藥物，但是要考慮到患者的疼痛程度、藥物的安全性及用藥的便利性。對于癌痛長期控制不滿意或者重度癌痛的住院患者，建議采用即釋型阿片進行劑量滴定，快速而有效地鎮痛，以盡快達到滿意的鎮痛效果；而對于慢性中度癌痛患者，尤其居家治療的門診患者，可采用低劑量的緩釋劑型阿片藥物滴定，這種滴定方案不僅安全有效，而且簡便易行[12]。衛生部《癌癥疼痛診療規范》指出：常規推薦即釋嗎啡進行滴定，但對于疼痛程度較為穩定的患者，可考慮使用緩釋劑型阿片類藥物作為背景給藥，同時備用短效阿片類藥物治療爆發痛，緩釋劑型及即釋劑聯合進行劑量滴定[22]。國內外的指南均推薦可以考慮緩釋劑型阿片類藥物（如鹽酸羥考酮緩釋片）用于癌痛的背景滴定，適用于癌痛程度相對穩定的患者，尤其是中度癌痛患者，而對于疼痛程度變化較大的重度癌痛患者則建議即釋嗎啡滴定。

4.3 鹽酸羥考酮緩釋片用于滴定理論基礎

鹽酸羥考酮緩釋片每12小時給藥一次，藥物的即釋部分服藥1 h后起效，如常用的鹽酸羥考酮緩釋片10 mg劑型，即釋部分（38%）的劑量相當于嗎啡片劑5.7～7.6 mg，處于指南中口服嗎啡滴定5～15 mg的初始劑量范圍內，而緩釋部分持續作用12 h。基于上述鹽酸羥考酮緩釋片的特點，成為緩釋劑型阿片類滴定的理想藥物。

4.4 鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定相關研究

國內外學者進行多個研究探索羥考酮緩釋片背景滴定的可行性。Salzman RT等[23]分析兩個研究，兩個研究分組均是羥考酮緩釋片對照羥考酮即釋片，第一個研究中入組48例患者，其中最大劑量到400 mg/d；在另外一個研究中入組57例患者，結果表明兩種滴定方法滴定成功率、疼痛有效控制時間與副反應相似，無統計學差異，在緩釋滴定組92%的患者疼痛控制，而在即釋滴定組這一比例為79%。有研究對77例中重度癌痛患者進行鹽酸羥考酮緩釋片聯合即釋嗎啡滴定，研究表明該滴定方法效果可靠，約84.4%的患者疼痛控制良好，并且副反應容易耐受[24]。國內有學者應用鹽酸羥考酮緩釋片以初始劑量為10～20 mg Q12 h開始滴定，入組120例中重度癌痛患者，并根據疼痛程度的變化調整劑量，結果提示癌痛總緩解率為96.7%，生存質量評分（食欲、睡眠、日常生活、精神狀態及與人際交往評分）較治療前明顯增高（P<0.05），并且不良反應輕[25]。2016年發表的meta分析結果表明：對中重度癌痛患者，羥考酮緩釋片組在各時間段疼痛緩解率及滴定周期和鎮痛起效時間方面均顯著優于嗎啡即釋片組，且便秘和惡心嘔吐的發生率顯著低于嗎啡即釋片組，是中重度癌痛滴定的更好選擇。其中在1 h及24 h疼痛緩解率方面，羥考酮緩釋片組顯著優于嗎啡即釋片組，差異有統計學意義（P分別為0.008和0.005）；滴定周期方面，羥考酮緩釋片組較嗎啡即釋片組顯著縮短，差異有統計學意義（P<0.0001）[26]。國內外上述研究均驗證羥考酮緩釋片背景滴定相對于傳統即釋嗎啡滴定的優勢，不僅效果優于即釋嗎啡滴定，而且不良反應更低。

4.5 鹽酸羥考酮緩釋片滴定流程

4.5.1 阿片類藥物非耐受患者 對于癌痛患者進行主動評估，出現中度及以上（NRS≥4分）癌痛，開始鹽酸羥考酮緩釋片滴定，初始劑量為鹽酸羥考酮緩釋片10 mg Q12 h口服。首次服藥1 h后需進行疼痛評估，如NRS 0～3分則可繼續觀察；NRS評分增加，予以嗎啡片10～15 mg；NRS評分未變，予以嗎啡片5～10 mg，均需服藥1 h后再次評估；24 h內再次出現爆發痛按需給予當前有效劑量鎮痛。滴定24 h后將鹽酸羥考酮緩釋片和嗎啡片總量相加，換算為鹽酸羥考酮緩釋片分兩次口服。之后如出現爆發痛，予之前24 h內嗎啡總量的10%～20%，根據用藥后疼痛評分變化予以相應處理，直至患者疼痛控制理想（NRS 0～3分）[27]。endprint

4.5.2 阿片類藥物耐受患者 對于阿片類藥物耐受患者疼痛控制不滿意的，出現中度及以上（NRS≥4分）癌痛，參照阿片類藥物轉換關系，將其他強阿片類藥物轉換為相應劑量鹽酸羥考酮緩釋片，劑量一分為二，12 h口服1次。首次服藥1 h后需進行評估：如NRS評分0～3分則可繼續觀察，如NRS≥4分，給予即釋嗎啡（劑量相當于目前鹽酸羥考酮緩釋片1天總量的10%～20%），并在1 h后繼續進行疼痛評估。再次出現爆發痛予以當前有效劑量即釋嗎啡控制。次日鹽酸羥考酮緩釋片給藥固定劑量需要計算，為前24 h鹽酸羥考酮緩釋片固定量加上前24 h即釋嗎啡總解救量[27]，轉換為鹽酸羥考酮緩釋片劑量一分為二口服。

4.5.3 持續用藥 第2天起患者如出現爆發痛（NRS≥4分），予以即釋嗎啡控制爆發痛，即釋嗎啡的解救量相當于24 h鹽酸羥考酮緩釋片固定量的10%～20%。如24 h內出現3次及以上的爆發痛，應增加鹽酸羥考酮緩釋片背景劑量，具體換算為前24 h鹽酸羥考酮固定量+前24 h即釋嗎啡片總解救量，該劑量換算為鹽酸羥考酮緩釋片，分成2份，每12小時口服1次。

5總結

鹽酸羥考酮緩釋片作為強阿片類藥物新型制劑，兼有速釋和緩釋雙相釋放特點，其中即釋部分劑量相當于即釋嗎啡符合國際指南規定的起始劑量要求，起效時間與即釋嗎啡相似，緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態，持續釋放12 h，在此基礎上聯合即釋嗎啡滴定，能夠加速滴定的完成。因此用羥考酮緩釋制劑為背景進行癌痛滴定，安全有效，步驟簡單，容易掌握，不良反應輕，特別是在全國開展癌痛規范化治療示范病房的大背景下，易于普及及推廣。鹽酸羥考酮緩釋片背景滴定尤其適應于中度癌痛并且疼痛程度較為穩定的患者，對于老年癌痛患者同樣適用，而對于疼痛程度變化較大及難治性疼痛不推薦該滴定方法[28]。當然，目前已發表研究樣本量偏少，所采取的標準不一，評價研究指標也有不同，需要大樣本的隨機對照研究進一步明確。

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（收稿日期：2017-09-28）endprint