茵黃清木合劑治療肝膽濕熱型免疫耐受期乙型肝炎病毒攜帶者的臨床觀察

付 亞 李桂珍

(湖北中醫藥大學2015級碩士研究生，湖北 武漢 430061)

茵黃清木合劑治療肝膽濕熱型免疫耐受期乙型肝炎病毒攜帶者的臨床觀察

付 亞 李桂珍△

(湖北中醫藥大學2015級碩士研究生，湖北 武漢 430061)

目的觀察茵黃清木合劑對肝膽濕熱型免疫耐受期乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者的治療效果，并評價其療效。方法將120例HBV攜帶者隨機分為2組。治療組60例，給予茵黃清木合劑治療；對照組60例，不使用任何藥物治療，定期隨訪，監測患者肝功能、HBV載量及標志物水平變化等。2組均觀察治療3個月，停藥后再連續觀察3個月。分別觀察2組治療3個月后及停藥3個月后的療效變化情況，并比較2組治療前、治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平及HBV e抗原(HBeAg)轉陰變化情況。結果治療后3個月后，治療組總有效率90.0%，對照組總有效率66.7%，停藥3個月后治療組總有效率91.7%，對照組總有效率65.0%，治療組治療3個月后及停藥3個月后總有效率均高于對照組(P<0.05)；對照組治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平與本組治療前比較無明顯變化(P>0.05)，治療組治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平與本組治療前比較均有明顯降低(P<0.05)，且低于對照組同期HBV-DNA水平(P<0.05)；治療3個月后治療組HBeAg轉陰2例，對照組轉陰1例，停藥3個月后治療組HBeAg轉陰3例，對照組轉陰1例，2組治療3個月后及停藥3個月后HBeAg轉陰情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結論茵黃清木合劑治療肝膽濕熱型免疫耐受期HBV療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀、體征，提高臨床療效，降低HBV-DNA水平，降低病毒復制，安全可靠，具有明顯的優勢。

肝炎，乙型；肝膽濕熱；中藥療法

乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)是臨床常見的一種傳染性疾病，對人類的生命健康具有嚴重威脅。現代醫學認為，乙型肝炎病毒(HBV)的持續復制和患者自身免疫功能的失調是乙肝發病主要原因,積極地抗病毒治療不僅能有效改善患者的臨床癥狀,同時對抑制病毒的復制和患者免疫功能的恢復有一定作用[1]。但臨床上也有一部分肝功能正常處于免疫耐受期的HBV攜帶者,目前國內外均不推薦此期患者進行抗病毒治療[2]。臨床實踐表明，對于免疫耐受期的HBV攜帶者,尤其是有臨床癥狀者,進行積極有效的臨床干預，在緩解患者痛苦的同時亦能避免造成不可逆轉的后果[3]。2015-10—2016-12，我們采用中藥茵黃清木合劑治療肝膽濕熱型免疫耐受期HBV攜帶者60例，并與單純常規病情監測60例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為湖北省武漢市第一醫院肝病門診患者，隨機分為2組。治療組60例，男40例，女20例；年齡18～65歲，平均(30.8±8.6)歲；病程1～30年，平均(16.8±0.8)年。對照組60例，男45例，女15例；年齡18～60歲，平均(30.5±7.5)歲；病程1～28年，平均(17.0±0.5)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：HBV e抗原(HBeAg)陽性,HBV-DNA高于正常范圍,肝功能每3個月復查1次,1年內均在正常范圍,且伴有不同程度的臨床癥狀[4]。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中病毒性肝炎的診斷及辨證分型標準[5]。肝膽濕熱型辨證要點：①主癥。身黃目黃小便黃，黃色鮮明如橘皮，脅痛腹脹，胸悶煩熱，口干口苦，舌紅苔黃膩。②次癥：納差，惡心嘔吐，倦怠乏力，皮膚瘙癢，大便溏或干結，脈弦滑數。同時具備至少2項主癥，或具備1項主癥+2項或以上次癥即可辨證。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準，中醫辨證分型為肝膽濕熱型，既往未接受過核苷類似物及干擾素(IFN)治療，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并有其它類型病毒性肝炎或肝病者，如甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎或重疊感染，合并有酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝炎等；患有肝硬化、肝癌者；患有較為嚴重的其他系統疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；患有精神類疾病者；對本研究中藥成分過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 按照現代醫學的觀點，不使用任何藥物治療，定期隨訪，監測患者肝功能、HBV載量及標志物水平變化等。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加用茵黃清木合劑治療。藥物組成：茵陳45 g，黃芪22.5 g，虎杖35 g，當歸32.5 g，魚腥草45 g，黨參25 g，醋延胡索25 g，炒梔子22.5 g，板藍根45 g，柴胡22.5 g，田基黃45 g，紫花地丁22.5 g，白花蛇舌草45 g，炙甘草75 g，蜂蜜500 g。以上14味藥加處方量6倍水煎煮，共濃縮制成1 000 mL藥液，由武漢市第一醫院藥學部加工提供，鄂藥制字：Z20082964。分早、晚2次口服，每次50 mL。

1.3.3 療程 2組均觀察治療3個月，停藥后再連續觀察3個月。

1.4 觀察指標 分別觀察2組治療3個月后及停藥3個月后的療效變化情況，并比較2組治療前、治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平及HBeAg轉陰變化情況。觀察2組治療期間的不良反應情況。

1.5 療效標準 臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%[5]。

2 結 果

2.1 2組治療3個月后及停藥3個月后療效比較 見表1。

表1 2組治療3個月后及停藥3個月后療效比較 例

與對照組同期比較，*P<0.05

由表1可見，2組治療3個月后總有效率與停藥3個月后總有效率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療組治療3個月后及停藥3個月后總有效率均高于對照組同期，比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前、治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平變化比較 見表2。

表2 2組治療前、治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平變化比較

組 別n治療前治療3個月后停藥3個月后治療組605．50±1．724．72±1．83?△4．70±1．84?△對照組605．40±1．605．44±1．665．42±1．64

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05

由表2可見，對照組治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平與本組治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療組治療3個月后及停藥3個月后HBV-DNA水平與本組治療前及對照組同期比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組HBV-DNA水平較治療前明顯下降，且低于對照組同期水平。2組治療3個月后HBV-DNA水平與本組停藥3個月后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療3個月后及停藥3個月后HBeAg轉陰情況比較 治療組60例，治療3個月后HBeAg轉陰2例，對照組轉陰1例；停藥3個月后治療組HBeAg轉陰3例，對照組轉陰1例。2組在整個治療及隨訪過程中均未發生HBeAg血清學轉換。2組治療3個月后及停藥3個月后HBeAg轉陰情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.4 不良反應情況 2組患者均完成了3個月治療，僅有5例患者治療期間出現輕度惡心不適，但均能忍受，后癥狀自行消失。

3 討 論

慢性乙肝之所以是醫學界的一大難題，主要是因其發病機制較為復雜，目前多認為HBV引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥存在的主要機制，而肝炎進展為肝硬化甚至肝癌的罪魁禍首或許與反復存在的肝臟炎癥反應有關，HBV感染機體后的自然分期可分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期及再活動期[6]。目前，國內外指南對于已經產生肝功能損害的慢性乙肝患者均推薦及時的抗病毒治療以抑制病毒的復制，但對于肝功能正常的免疫耐受期HBV攜帶者,并不推薦抗病毒治療,而是定期隨訪觀察，主要從以下幾方面考慮：①此期機體的免疫系統對自身抗原處于耐受狀態，HBV對患者的肝功能并未造成損害；②此時宿主對IFN應答很差,難以獲得滿意的抗病毒效果；③由于HBV共價閉合環狀DNA的半衰期較長,乙肝多呈慢性化，然而目前尚無能徹底清除HBV的藥物,研究表明核苷類藥物耐藥率隨著應用時間的積累而增加,甚至有激發肝功能損傷的可能[7-8]。然而，HBV免疫耐受期患者雖然肝功能無異常，炎癥程度亦較輕微，但緩慢進展的肝纖維化逐漸發展為肝硬化的風險，以及肝細胞核內HBV的cccDNA高水平存在導致肝癌的高風險并未因此而降低，此時若不采取適當治療方式干預，部分患者可在后期隨訪中發展成肝硬化，造成不可彌補的后果[9]。所以，為了能在一定程度上抑制病情的發展，并減輕患者的臨床癥狀改善其生活質量，可以充分利用中醫藥在抗炎、抗肝纖維化、保肝以及免疫調節方面的優勢，積極進行干預[10]。

中醫學認為，濕熱疫毒之邪是慢性乙肝的主要致病因素，因濕邪易困遏中焦，郁久化熱，故臨證常見中焦濕熱阻滯，肝膽濕熱上泛之證，且隨著病情進展，多可演變為寒熱錯雜、虛實夾雜，故對慢性乙肝的治療原則應以扶正祛邪為主，清熱利濕，分消走泄，扶正與祛邪兼顧。茵黃清木合劑是湖北省武漢市第一醫院院內制劑，是在多年臨床實踐過程中總結而成，方中茵陳、焦梔子、田基黃清熱亦能利濕退黃，共為君藥；虎杖、魚腥草、板藍根、紫花地丁、白花蛇舌草，加強君藥清熱解毒之功，共為臣藥；柴胡、當歸、延胡索疏肝理氣活血，黨參、黃芪、蜂蜜健脾益氣扶正，共為佐藥；炙甘草為使，補脾益氣護肝，調和諸藥。諸藥合用，共奏清熱解毒、健脾扶正、疏肝理氣祛邪之功?，F代藥理學研究表明，黃芪配當歸具有良好的保肝護肝的作用，可明顯減慢肝纖維化進程[11]，同時黃芪多糖不僅可以直接抑制病毒抗原的分泌，還可以調節機體免疫功能，修復肝損傷[12-13]；柴胡的主要成分柴胡皂苷，可通過抑制肝星狀細胞活化、調節相關細胞因子水平，起到保肝和抗纖維化的作用，同時柴胡對機體還有不同程度的免疫調節作用[14]；板藍根具有消炎、抗病原微生物、提升免疫力等作用，對HBV-DNA有顯著的抑制作用[15-17]；白花蛇舌草中的有效成分總黃酮可通過增強自然殺傷(NK)細胞殺傷活性、巨噬細胞吞噬功能及脾淋巴細胞的增殖反應，提高血清白細胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)的含量，增強機體的免疫調節作用[18-19]；甘草中的甘草酸具有抑制肝纖維化的保肝護肝作用[20]；田基黃中的總黃酮有明顯的抗氧化作用及抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌，可抑制肝纖維化的形成，還可通過促進T淋巴細胞的分化與成熟增強機體的免疫力[21]；紫花地丁能明顯抑制HBV-DNA的復制，具有抗HBV活性的作用[22]。

本研究結果表明，茵黃清木合劑治療肝膽濕熱型免疫耐受期HBV療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀、體征，提高臨床療效，降低HBV-DNA水平，降低病毒復制，安全可靠，具有明顯的優勢。不僅可為進一步研究中醫藥在改善免疫耐受期HBV攜帶者的最終結局及探求安全有效的乙肝免疫耐受期中醫治療方藥等方面奠定了研究基礎，而且彌補了現代醫學對于免疫耐受期HBV攜帶者治療的不足，值得臨床借鑒參考。

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ClinicalobservationofYinhuang-muqingmixtureonhepatitisBviruscarrierwithliverandgallbladderdamp-heattypeinimmunetolerantphase

FUYa*,LIGuizhen.

*2015-GradeMasterofHubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hubei,Wuhan430061

ObjectiveTo observe the clinical effects of Yinhuang-muqing mixture on hepatitis B virus (HBV) carrier with liver and gallbladder damp-heat type in immune tolerant phase, and evaluate its efficacy.Methods120 HBV carriers were randomly divided into two groups. 60 cases in the treatment group were treated by Yinhuang-muqing mixture. And 60 cases in the control group without any drug treatment, regular follow-up, and liver function, HBV load and the changes of marker level were monitored. 2 groups were observed and treated for 3 months, then continue observed for 3 months after drug withdrawal. The changes of curative effect after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months were observed respectively in two groups. The changes of HBV-DNA levels and Hepatitis Be Antigen (HBeAg) negative were compared before and after treatment 3 months and after 3 months drug withdrawal in two groups.ResultsAfter treatment 3 months, the total effective rate was 90.0% in the treatment group, and 66.7% in the control group. The total effective rate was 91.7% in the control group and 65.0% in the control group after drug withdrawal 3 months. The total effective rates after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months in the treatment group were higher than that in the control group (P<0.05). There was no statistical difference on the level of HBV-DNA between before and after treatment 3 months, between before and after drug withdrawal 3 months in the control group (P>0.05). The levels of HBV-DNA after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months were reduced in the treatment group (P<0.05), and which in the treatment group was lower than that in the control group at the same period (P<0.05). After treatment 3 months, 2 cases of HBeAg were turning negative in treatment group, and 1 case of HBeAg was turning negative in control group.After drug withdrawal 3 months,3 cases of HBeAg were turning negative in treatment group, and 1 case of HBeAg was turning negative in control group. There was no statistical difference on the HBeAg negative after treatment 3 months and after drug withdrawal 3 months in two groups (P>0.05).ConclusionYinhuang-muqing mixture has exact effects on HBV carrier with liver and gallbladder damp-heat type in immune tolerant phase, can significantly improve the patient's clinical symptoms and signs, improve clinical efficacy, reduce HBV-DNA levels, reduce viral replication, safe and reliable, with obvious advantages.

Hepatitis; B type; Liver and gallbladder damp-heat; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.009

R289.61；R373.21；R512.62

A

1002-2619(2017)11-1637-05

△ 通訊作者：湖北省武漢市第一醫院消化內科，湖北 武漢 430022

付亞(1990—)，女，碩士研究生在讀，學士。研究方向：中西醫結合治療消化系統疾病。

2017-09-02)

石 康)