多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的療效

黃 靜 陳湘清 郭東升 吳 奮 (武警江蘇總隊南京分院內科，江蘇 南京 210028)

多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的療效

黃 靜 陳湘清 郭東升 吳 奮 (武警江蘇總隊南京分院內科，江蘇 南京 210028)

目的探討多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的療效及對血脂水平的影響。方法將96例非酒精性脂肪肝患者按照入院順序隨機分成觀察組和對照組，每組48例。對照組患者單純使用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，口服，456 mg/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎上加用鹽酸二甲雙胍片口服，500 mg/次，3次/d。兩組患者均連續治療3個月，并在此期間不用其他輔助藥物。分別觀察并比較兩組患者治療前后的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、胰島素抵抗指數(IRI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)的變化。在治療過程中分別記錄兩組患者的不良反應發生情況，并在治療結束后做出療效判定。結果觀察組和對照組患者的總有效率分別為89.58%和72.92%，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組患者的ST、ALT、IRI、TC、TG、LDL-C在治療后均明顯下降，HDL-C在治療后明顯上升，各項指標變化差異均具有統計學意義(均P<0.05)。對照組患者中僅ST、ALT、TC、TG水平在治療后下降(P<0.05)，而IRI、HDL-C、LDL-C在治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。此外觀察組和對照組的不良反應發生率分別為6.25%和4.17%(P>0.05)。結論使用多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝能明顯提高療效，改善肝功能，降低血脂水平和胰島素抵抗。

多烯磷脂酰膽堿；二甲雙胍；非酒精性脂肪肝；血脂；胰島素抵抗

脂肪肝按照發病機制的不同，可分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝的發病機制較為復雜，與糖尿病、肥胖、高血脂癥、心血管疾病等有關〔1〕。目前，臨床上治療非酒精性脂肪肝主要采用藥物治療，主要藥物為多烯磷脂酰膽堿。多烯磷脂酰膽堿是一種保肝藥物，能夠保護正常肝細胞和修復已經受損的肝細胞。然而由于非酒精脂肪肝發病機制的復雜性，單純運用多烯磷脂酰膽堿治療的效果十分有限〔2〕。二甲雙胍不僅是一種胰島素增敏劑，改善患者胰島素抵抗，而且還可以減少體重，降低血脂水平，是一種能夠與多烯磷脂酰膽堿合用的理想藥物。本研究旨在觀察多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的臨床療效及對血脂水平和胰島素抵抗的影響，為非酒精性脂肪肝的診斷和治療提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)符合2002年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診斷標準》〔5〕；(2)血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平在正常范圍的兩倍以上；(3)血清甘油三酯(TG)水平高于1.71 mmol/L，或(和)血清總膽固醇(TC)水平高于5.98 mmol/L；(4)經B超檢查證實脂肪肝特征性改變，肝臟內結構顯示不清晰及肝臟有輕度或中度程度的腫大；(5)患者均知情同意。

1.2排除標準 (1)藥物性、病毒性和自身免疫性肝炎患者；(2)存在藥物肝損害史的患者；(3)對多烯磷脂酰膽堿或二甲雙胍存在嚴重過敏史的患者；(4)嚴重腎功能不全的患者；(5)嚴重心血管疾病、感染性疾病、血液系統疾病、免疫系統疾病、惡性腫瘤等患者；(6)神志不清或存在精神疾病者。

1.3一般資料 本研究方案經醫院醫學倫理委員會審查批準后，選取2015年6月至2016年6月在消化內科門診和住院治療的非酒精性脂肪肝患者96例，所有患者均符合納入標準，按照入院順序隨機將患者分成觀察組和對照組。觀察組48例，男31例，女17例，年齡58～76〔平均(63.3±5.7)〕歲；對照組48例，男33例，女15例，年齡59～73〔平均(61.8±5.2)〕歲。兩組患者性別、年齡、病情程度等一般資料均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 兩組均注意控制飲食，禁止攝入高膽固醇含量的食物，禁止飲酒，適當運動。其中對照組單純使用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20059010，規格：228 mg/粒)治療，口服，2粒/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎上加用鹽酸二甲雙胍片(華潤雙鶴藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H11020541，規格：250 mg/片)治療,口服，2片/次，3次/d。兩組患者均連續治療3個月，并在此期間不用其他輔助藥物。

1.5療效評價 在兩組患者連續治療3個月后進行療效評價。顯效：相關臨床癥狀消失或者明顯改善，肝功能指標和血脂水平恢復正常范圍，B超檢查顯示肝臟回聲正常；有效：相關臨床癥狀有所改善，肝功能指標和血脂水平明顯下降但未恢復正常范圍，B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化無效：相關臨床癥狀未得到改善，甚至惡化，肝功能指標和血脂未有效降低，甚至不變或升高，B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化。

1.6觀察指標 治療期間分別記錄兩組患者的不良反應發生情況，分別觀察兩組患者在治療前后肝功能指標(AST、ALT)和血脂指標〔TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕的變化。ST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C均采用Beckman Coulter全自動生化分析儀測定，試劑盒購于上海拜力生物科技有限公司，并嚴格按照試劑盒說明書進行操作。在治療前后分別對兩組患者進行胰島素抵抗指數(IRI)的測定，計算公式采用：IRI=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰島素(FIns，U/L)/22.5。其中FPG和FINs測定方法與上述指標相同。

1.7統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組和對照組的總效率分別為89.58%(顯效25例，有效18例，無效5例)和72.92%(顯效15例，有效20例，無效13例)，觀察組的總有效率顯著高于對照組(χ2=4.376，P<0.05)。此外，觀察組顯效率為52.08%，明顯高于對照組的31.25%(χ2=4.286，P<0.05)。

2.2兩組AST、ALT水平及IRI變化比較 治療后，兩組AST、ALT水平均明顯下降(P<0.05)。治療后觀察組AST、ALT水平及IRI明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組IRI在治療后明顯下降(P<0.05)，而對照組IRI在治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后AST、ALT水平及IRI變化比較

與治療前相比：1)P<0.05；與對照組相比：2)P<0.05，下表同

2.3兩組各項血脂水平變化比較 治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C指標明顯上升(均P<0.05)。而對照組中僅TC和TG水平明顯下降(P<0.05)，而HDL-C和LDL-C水平治療前后無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿TC、TG、HDL-C及LDL-C指標變化比較

2.4兩組不良反應比較 在治療過程中兩組均無發生嚴重不良反應，主要發生的不良反應為胃腸道反應和頭暈頭疼，經過休息和對癥治療后均恢復正常，不影響本研究的進行。觀察組發生不良反應3例(6.25%)，對照組2例(4.17%)，兩者差異無統計學意義(χ2=0.211，P>0.05)。

3 討 論

非酒精性脂肪肝與肝硬化、肝纖維化、肝功能衰竭和相關惡性腫瘤等密切相關，若不及時治療，可危及生命。非酒精性脂肪肝的發病機制較為復雜，目前主要認為與脂代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪因子、游離脂肪酸、氧化應激等因素相關，其中公認度比較高的主要因素為脂代謝紊亂和胰島素抵抗〔6〕。脂質的代謝過程主要為脂類物質在小腸內消化、吸收，由淋巴系統經脂蛋白轉運后進入血液循環，到達肝臟內經轉化后儲存在脂肪組織。脂質代謝與遺傳、神經系統、血液循環、相關激素和酶、以及肝臟等器官有關，當其中的某一環節出現異常時，就會造成脂代謝紊亂，進一步引發相關組織和器官的病變〔7〕。因此，脂肪肝的形成和脂代謝紊亂密切相關，通常認為是由于肝臟對脂肪的合成過多和氧化太少，從而使脂肪在肝臟中過度沉積所致的病變。臨床研究顯示非酒精性脂肪肝的血脂水平異常〔8〕，TC、TG和LDL-C過高，HDL-C過低。本研究表明脂代謝異常是形成非酒精性脂肪肝的重要原因之一。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發病和病情發展的中心環節，外周胰島素抵抗會促使對脂質的降解，使轉運到肝臟的游離脂肪酸增加，從而引發氧化應激，導致肝細胞受損，最終造成惡性循環〔9〕。本研究結果證實胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝中的重要影響因子之一。

多烯磷脂酰膽堿是一種廣泛應用于肝病治療的一線藥物，主要成分是從大豆中提取的生理性磷脂：多聚乙酰卵磷脂或聚磷脂酰膽堿二酰甘油。磷脂是構成所有細胞膜與亞細胞膜必不可少的成分，多烯磷脂酰膽堿的化學結構與內源性卵磷脂相同，因此其可以起到保護和修復肝細胞作用，主要作用機制為〔10,11〕：①多烯磷脂酰膽堿為肝臟提供了大量的生理性磷脂，并且能夠保持其完整地滲入肝細胞膜中，對已經損壞的肝細胞膜進行生理性修復，或進一步保護肝細胞膜，防止其受到損壞，從而增加肝細胞膜流動性，致使肝功能和相關酶活性恢復正常，最終促使肝細胞再生；②多烯磷脂酰膽堿能夠使膽固醇轉化為其他形式，達到去脂作用，從而減少肝細胞脂肪的堆積和變性及壞死；③多烯磷脂酰膽堿可以使增加HDL的流動性，使之攝取和代謝膽固醇的能力更強，有效減少膽固醇，并且其還可以促使LDL轉化為HDL，有效調節機體血脂水平。此外，多烯磷脂酰膽堿還可以減少肝臟內的氧化應激和脂質過氧化，緩解炎癥反應，進一步抑制肝細胞凋亡。然而，盡管多烯磷脂酰膽堿在保肝護肝作用方面效果顯著，但其在去脂、調節血脂水平、降低胰島素抵抗方面的療效較弱，因此在治療非酒精性脂肪肝中仍不令人滿意。研究報告表明應用多烯磷脂酰膽堿輔以其他藥物治療非酒精性脂肪肝的療效遠高于單用多烯磷脂酰膽堿〔12,13〕，本文中選擇的是二甲雙胍，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，能明顯降低胰島素抵抗。此外二甲雙胍還可以降低體重，起到減脂作用，且對血糖水平無影響，副作用較小。本研究結果均證明聯用二甲雙胍后，能明顯減少患者的胰島素抵抗，調節血脂，提高療效，并且相對安全。在接下來的研究過程中，應著重深入研究更多關于多關于烯磷脂酰膽堿和二甲雙胍不同劑量使用與不同服用方案，以達到更加顯著的臨床療效。

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2黃海燕,李孟英,陳寶玉,等.護理干預聯合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝的臨床療效觀察〔J〕.廣西醫學,2013;35(2):163-5.

3中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診斷標準〔J〕.肝臟,2002;7(4):364.

4Hardy T,Oakley F,Anstee QM,etal.Nonalcoholic fatty liver disease:pathogenesis and disease spectrum〔J〕.Annu Rev Pathol,2016;11(1):451-96.

5Pawlak M,Lefebvre P,Staels B.Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism,inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease〔J〕.J Hepatol,2015;62(3):720-33.

6黃 靜,吳 奮,陳湘清,等.676例非酒精性脂肪肝患者相關疾病發生情況及與血脂的關系〔J〕.江蘇醫藥,2015；41(12):1468-9.

7Birkenfeld AL,Shulman GI.Nonalcoholic fatty liver disease,hepatic insulin resistance,and type 2 diabetes.〔J〕.Hepatology,2014;59(2):713-23.

8Gaggini M,Morelli M,Buzzigoli E,etal.Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)and its connection with insulin resistance,dyslipidemia,atherosclerosis and coronary heart disease〔J〕.Nutrients,2013;5(5):1544-60.

9Cao M,Li X,Zhang B,etal.The effect of polyene phosphatidyl choline intervention on nonalcoholic steatohepatitis and related mechanism.〔J〕.American Journal of Translational Research,2016;8(5):2325-30.

10張 宇.多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝療效觀察〔J〕.實用臨床醫藥雜志,2013;17(11):117-8.

11李 康,劉旭明.多烯磷脂酰膽堿聯合托尼奈酸治療非酒精性脂肪性肝炎療效觀察〔J〕.肝臟,2013(12):825-6.

R575

A

1005-9202(2017)24-6127-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.053

吳 奮(1959-)，男，主任醫師，主要從事脂肪肝與脂代謝紊亂及心血管疾病關系的研究。

黃 靜(1965-)，女，副主任醫師，主要從事脂肪肝及感染研究。

〔2017-09-15修回〕

(編輯 袁左鳴)