丁苯酞聯合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平的影響

王洪志 張靜波 于遠軍

丁苯酞聯合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平的影響

王洪志 張靜波 于遠軍

目的探討丁苯酞聯合阿替普酶治療對急性缺血性腦卒中患者血清神經特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)水平的影響。方法選取2013年12月～2016年12月本院確診的急性缺血性腦卒中患者100例，依據隨機分配原則分為酶酞組和單酶組，每組各50例，單酶組患者給予常規吸氧、補液、抗血小板聚集、水電解質平衡等對癥處理和0.9 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓治療；酶酞組患者在此基礎上給予100 mL丁苯酞靜脈滴注治療，隨訪6個月，觀察所有患者的療效、不良反應、治療前后血清NSE、S100β水平和治療前、治療后3、6個月的生活質量。結果酶酞組治療有效率明顯高于單酶組(P<0.05)；酶酞組和單酶組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)；酶酞組和單酶組患者不良反應發生率基本相同(P>0.05)；酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的日常生活能力量表(ADL)評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高(P<0.05)。結論丁苯酞聯合阿替普酶治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果及促進其生活質量的恢復，且具有良好的安全性。

丁苯酞 阿替普酶 急性缺血性腦卒中 神經特異性烯醇化酶

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的一種腦血管疾病，又稱急性腦梗死，好發于中老年人群，具有起病突然、進展迅速、病情危重等特點，可導致頭暈、頭痛、肢體功能障礙等，嚴重者可導致昏迷，甚至死亡。目前，急性缺血性腦卒中常用的治療方法為對癥處理和溶栓治療，前者可有效緩解患者的臨床癥狀，后者常用的藥物為阿替普酶，可有效溶解閉塞血管中的血栓而促進腦血供恢復，但仍有部分患者神經功能恢復欠佳而影響療效[1]。多數研究表明，急性缺血性腦卒中發生發展過程中會引起腦內多細胞因子水平變化如神經特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)等，其異常上升可影響神經細胞的恢復[2-3]。有研究表明，丁苯酞是一種新型的缺血性腦卒中治療藥物，具有抗腦缺血、促進神經功能恢復等作用，在臨床治療中具有良好的療效[4]。對此，本研究通過給予患者丁苯酞聯合阿替普酶治療，探討其對患者血清NSE、S100β水平及神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2013年12月～2016年12月本院確診的急性缺血性腦卒中患者100例，依據隨機分配原則分為酶酞組和單酶組，每組各50例，酶酞組：年齡45～74歲、就診時間0.5～6 h、BMI值19.51～31.18 kg/m2、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分18～25分，單酶組：年齡43～75歲、就診時間0.5～6 h、BMI值19.34～31.27 kg/m2、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分18～26分。本研究已經本院倫理委員會審批且通過。2組患者在性別、梗死部位、年齡、就診時間、BMI值、NIHSS評分等資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

1.1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)經臨床癥狀、CT或MRI、血常規、實驗室、病史等檢查證實為急性缺血性腦卒中[5]；(2)意識清楚、發病至就診時間≤6 h、年齡18～75歲；(3)患者或其家屬簽署知情同意書；(4)無精神病病史或溝通交流障礙；排除標準：(1)有出血傾向疾病、血纖維蛋白原<1.0 g/L、近6個月內有腦出血、臟器出血等出血病史者；(2)有本次治療藥物過敏史或治療前3個月內有抗感染、激素、免疫制劑等藥物治療史者；(3)拒絕或中途退出本研究者；(4)有肺、肝、腎等重要器官嚴重性疾病或預計生存期<6個月者。

1.2 方法

表1 2組患者一般資料比較

1.2.1 治療 單酶組患者給予常規吸氧、補液、抗血小板聚集、水電解質平衡等對癥處理，包括3 L/min低流量吸氧，300 mg阿司匹林(國藥準字J20130078，100 mg×30片)口服治療，1次/d，80 mL奧扎格雷鈉(國藥準字H20031038，100 mL∶80 mg∶0.9 g)+250 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，有腦水腫者20%甘露醇(國藥準字H20003300，250 mL∶50 g)250 mL，靜脈滴注，1次/d等，并給予0.9 mg/kg阿替普酶(注冊證號 S20110052，50 mg)溶栓治療，即先將10 mL生理鹽水+10%的總劑量阿替普酶50～60 s內靜脈推注完，再將100 mL生理鹽水+余下藥物60 min內靜脈滴完，1次/d，共7 d；酶酞組患者在此基礎上給予100 mL丁苯酞(國藥準字H20100041，100 mL∶25 mg∶0.9 g)靜脈滴注治療，2次/d，持續14 d。

1.2.2 指標觀察和標準[6-8]所有患者通過電話、復診等方式隨訪6個月，于治療前、治療后14 d采用NIHSS量表評估神經功能，抽取左上臂靜脈血4 mL置入無菌抗凝試管中，常規分離血清(3000 r/min，持續12 min)后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE、S100β水平，試劑盒均購自上海拜力生物科技有限公司，并于治療前、治療后3、6個月采用日常生活能力量表(ADL)評估生活質量，觀察所有患者的療效、不良反應、治療前后血清NSE、S100β水平和治療前、治療后3、6個月的生活質量；其中療效評估為治療后與治療前NIHSS量表(評分范圍0～42分，得分越高表示神經功能受損越嚴重，經專家評價該量表內部一致性的Cronbach’α效度系數為0.842，信度系數為0.903)評分比較，下降91%～00%為基本治愈、46%～90%為顯效、18%～45%為有效、<18%為無效，治療有效率=(基本治愈數+顯效數+有效數)/總例數×100%；不良反應包括注射點出血、牙齦出血、困倦、頭昏等，ADL量表采用5級評分法進行定量劃分(0～20分)，共10項，合計100分，得分越高表示日常生活能力越高，經專家評價該量表內部一致性的Cronbach’α效度系數為0.840，信度系數為0.889。

2 結 果

2.1 2組患者的療效比較

酶酞組治療有效率明顯高于單酶組(P<0.05)(表2)。

表2 2組患者的療效比較

注：與單酶組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后血清NSE、S100β水平比較

治療前酶酞組和單酶組患者血清NSE、S100β水平無顯著差異(P>0.05)，酶酞組和單酶組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)(表3)。

2.3 2組患者不良反應發生情況比較

酶酞組和單酶組患者不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)，所有患者不良反應均為輕度且經對癥處理或休息后緩解(表4)。

2.4 2組患者治療前后各時段ADL評分比較

治療前酶酞組和單酶組患者ADL評分無顯著差異(P>0.05)，酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的ADL評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高(P<0.05)(表5)。

表3 2組患者治療前后血清NSE、S100β水平比較(μg/L)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與單酶組比較，*P<0.05

表4 2組患者不良反應發生情況比較(n)

注：與單酶組比較，*P<0.05

表5 2組患者治療前后各時段ADL評分比較(分)

注：與單酶組比較，*P<0.05

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的神經系統疾病之一，多由腦動脈粥樣硬化和血栓形成導致血管狹窄或閉塞使腦組織缺血性缺氧性損傷(甚至壞死)所致，其常用的治療方法為對癥處理和溶栓治療，可有效改善患者的臨床癥狀及腦血供[8-9]。目前，阿替普酶是臨床上常用的靜脈溶栓藥物之一，通過直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，可有效降解纖維蛋白而溶解血栓，已被廣泛應用于多種血栓性血管阻塞性疾病治療中，且具有良好的臨床療效[10-11]。

但有研究表明，溶栓治療雖可有效控制急性缺血性腦卒中的病情，由于其病情進展較快，短時間內即可引起神經元不可逆損傷，即使恢復腦血供，仍有部分患者未能有效修復神經細胞，導致神經功能恢復欠佳[12-13]。多數研究表明，神經特異性烯醇化酶是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，存在于神經及其分泌組織中，在神經組織損傷時可被大量釋放至血液中；S100β則是一種由活化星形膠質細胞產生的酸性鈣結合蛋白，具有營養神經元的作用，但其異常表達時可產生神經毒性，因此二者可作為評估神經損傷及修復的重要指標[14-17]。此外，有研究表明，丁苯酞是一種人工合成的消旋正丁基苯酞，具有重構微循環、保護線粒體等作用，可阻斷缺血性腦損傷的多個病理環節，如提高細胞抗腦缺血能力、改善腦血循環等，有利于提高患者的治療效果[18-20]。

對此，本研究通過給予患者丁苯酞聯合阿替普酶治療，發現酶酞組治療有效率明顯高于單酶組，2組患者治療后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高，表明該療法可有效降低患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果。其原因可能是阿替普酶可有效溶解病灶腦血管內的血栓，使腦血管逐漸開通而恢復血流的流通，進而改善腦內血液微循環，使腦組織逐漸恢復供血供氧而改善腦內環境，如調節S100β的釋放，從而減輕腦損傷，使NSE釋放減少。在本研究聯合丁苯酞治療中其可能通過保護細胞的線粒體，可有效維持線粒體膜的穩定性而使線粒體維持良好的活性，進而可有效提高腦神經、腦血管等細胞的抗腦缺血能力，有利于減輕腦組織損傷(表現為NSE水平進一步下降)；同時其可能通過重構微循環的作用而有效恢復血流，進而可有效保護腦血管結構的完整性，有利于促進側支循環開放，使增加缺血半暗帶和梗死區域血流灌注，繼而進一步改善腦血流量而改善腦神經細胞的周圍環境，使S100β異常高濃度狀態得以下降并使其發揮正常的神經營養功能，從而促進神經細胞的修復，最終達提高治療效果的作用。

此外，本研究發現酶酞組和單酶組患者不良反應發生率基本相同，表明該療法具有良好的安全性；這可能是由于丁苯酞在血液中的水平隨劑量增加而成比例增加，但大部分可在體內被轉化成代謝產物經尿排泄，且基本無蓄積，故在遵從藥物用法用量的條件下無增加患者不良反應發生的風險。同時，本研究中酶酞組和單酶組患者治療后3、6個月的ADL評分均上升，但前者末次隨訪上升值更高，表明該療法可有效促進患者生活質量的恢復；這可能是由于聯合丁苯酞治療時有效增加了患者的腦血流量，進而改善梗死病灶的腦血供，有利于進一步改善腦神經組織的周圍環境，如有效下調了S100β水平并使其發揮營養神經元的作用，使患者可更好、更快地修復損傷的神經組織，有利于避免神經元不可逆損傷的發生，繼而使患者可更有效地恢復原有的神經功能，從而使患者可更好、更快地進行日常生活或工作，最終達改善患者生活質量的作用。

綜上所述，丁苯酞聯合阿替普酶治療可有效降低急性缺血性腦卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治療效果及促進其生活質量的恢復，且具有良好的安全性，值得臨床作進一步推廣。

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R743.3

A

1007-0478(2017)06-0530-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.013

116033 大連市第三人民醫院神經內科[王洪志 張靜波 于遠軍(通信作者)]

(2017-03-14收稿)