腦卒中高危人群血清尿酸水平與頸動脈粥樣硬化易損斑塊的關系：一項橫斷面調查

孟媛媛 楊志杰 劉迎春

腦卒中高危人群血清尿酸水平與頸動脈粥樣硬化易損斑塊的關系：一項橫斷面調查

孟媛媛 楊志杰 劉迎春

目的探討腦卒中高危人群血清尿酸水平與頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)易損斑塊的關系。方法2012年9月～2013年1月通過橫斷面調查，對東營市居民通過問卷調查、體格檢查、實驗室檢查及頸部超聲檢查篩選腦卒中高危人群6331例。按照尿酸水平的三分位數將腦卒中高危人群分成3組，并且根據頸動脈斑塊的檢出率以及穩定性來將腦卒中高危人群分為無頸動脈斑塊組(n=2240)、穩定頸動脈斑塊組(n=913)、易損頸動脈斑塊組(n=3187)。結果依尿酸水平的三分位數分為3個組，3組男性、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、糖尿病史構成比及年齡、體質量指數(BMI)、空腹血糖(FBP)、低密度脂蛋白脂蛋白(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平、 收縮壓(SBP)均有明顯差異(P均<0.05)。與頸動脈斑塊組和無頸動脈斑塊組比較，易損頸動脈斑塊組年齡、FBP、TG、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸水平均明顯升高(P<0.05)。多元logistic回歸分析顯示，第二及第三分位組頸動脈易損斑塊形成風險分別是第一分位組的1.231倍(P<0.01)和1.658倍(P<0.01)。結論在腦卒中高危人群中血尿酸水平升高與CAS易損斑塊發生獨立相關。當尿酸水平>325.24 μmol/L時易損斑塊形成風險明顯增高。

腦卒中 頸動脈疾病 尿酸 動脈粥樣硬化 易損斑塊

尿酸(uric acid,UA)是人體內嘌呤核苷酸分解代謝的主要產物。研究證實，血UA水平升高是腦血管病的獨立危險因素，可以增加男性患腦梗死31%的風險[1]。動脈粥樣硬化斑塊形成是冠心病和腦卒中等心腦血管事件發生前即長期存在的一種亞臨床表現，也是腦血管病的獨立危險因素和預測因素[2]。頸動脈是最常受累的大血管之一,并且CAS已成為窺探全身動脈粥樣硬化的一個重要窗口[3]。Takayama研究報道，UA是老年人CAS的獨立危險因子[4]。但是目前關于低水平血UA對CAS斑塊易損性影響的研究較少。本研究主要分析腦卒中高危人群不同UA水平對CAS易損斑塊的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 系2012年9月～2013年1月參加“東營市腦卒中篩查與防控項目”的鄉鎮及社區人群6331人。其中男3377 人(53.34%) ，女2954人(46.66%)；年齡40～91歲，平均年齡(59.09±9.89)歲。

納入標準：(1)在東營市定居，并在所篩查社區或鄉鎮(勝利、龍居、牛莊、辛店)生活或工作；(2)自愿參加本次篩查并簽署知情同意書；(3)篩選標準嚴格按照國家衛計委腦卒中篩查項目的工作要求。排除標準：(1) 既往有缺血性腦卒中病史；(2) 有嚴重的全身性或其他內科疾病； (3)不能配合檢查和隨訪；(4)正在接受其他臨床試驗研究者。

1.2 問卷調查及各項檢查

資料采集和體格檢查均由經過統一培訓的專門醫生對符合條件的調查對象進行調查。所有研究對象均進行問卷調查、體格檢查、血液生化檢查和頸部血管超聲檢查。

1.2.1 問卷調查 包括個人一般情況、現病史、既往史(包括房顫或心瓣膜病史、高血壓病史、缺血性腦卒中病史等)、家族史。一般情況包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 體格檢查 包括身高、BMI、腹圍、血壓(blood pressure,BP)的測定。

1.2.3 實驗室檢查 要求受試者禁食超過12 h，采血前不做劇烈運動，真空采血管采集清晨空腹肘靜脈血4 mL，采用CG300全自動生化分析儀測定，測定FBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA水平。應用ELISA檢測血漿Hcy水平。

1.2.4 頸部血管超聲檢查 采用LOGIQ e型超聲診斷儀進行頸部血管超聲檢查，篩查人員由本院具有頸部超聲檢查3年以上經驗的2名醫師共同完成。使患者采取仰臥位，將頸部動脈位置充分暴露，在檢查的過程中使患者頭部偏向檢查部位的對側，將超聲探頭放置于患者動脈部位，超聲探測位置從患者頸動脈起始部位開始檢測，逐漸對患者頸部進行縱向及橫向掃描檢查，檢查順序為由雙側頸總動脈主干及分叉處到頸內外動脈，對頸動脈血管腔中的斑塊形成情況以及斑塊的性質進行觀察及測量。CAS斑塊形成通常遵循以下標準[5]：頸動脈內膜中層厚度(intimamedia thickness,IMT)≥1.3 mm或局部隆起突出于動脈管腔≥0.5 mm或IMT增厚超過周邊IMT值的50%。臨床中通常按照斑塊回升情況將斑塊分為以下4種：硬斑、扁平斑、潰瘍斑和軟斑。從斑塊性質上來看，軟斑和潰瘍斑屬于易損傷性斑塊，這類斑塊容易破碎或易于形成血栓；扁平斑和硬斑屬于穩定性斑塊。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 血清UA水平及分組

根據血清UA水平的三分位數將人群分為(1) 第一分位組:2060人(32.54%)，UA≤325.23 μmol/L；(2) 第二分位組:2060人(32.54%)，UA為325.24～414.36 μmol/L；(3) 第三分位組:2211人(34.92%)，UA≥414.37 μmol/L。

2.2 研究對象的人口統計學和臨床特征

隨著UA水平的升高，3組男性、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、腦卒中家族史的構成比及年齡、BMI、SBP、FBG、LDL-C、TG、TC比較均有明顯差異(P均<0.05)，而第二分位組和第三分位組房顫和心瓣膜病史構成比以及DBP、HDL和Hcy水平與第一分位組比較無顯著差異(P>0.05)。第三分位組男性、吸煙史、飲酒史、糖尿病史構成比及BMI、FBG、LDL-C、TG水平高于第二分位組(P均<0.05)(表1)。

表1 研究對象的人口統計學和臨床特征

注：與第一分位組比較，*P<0.05；與第二分位組比較，△P<0.05

2.3 3組動脈粥樣硬化危險因素的比較

在所有研究對象中檢出頸動脈易損斑塊3178例。其中，第一分位組檢出易損斑塊860例，檢出率為27.06%；第二分位組1058例，檢出率為33.29%；第三分位組1260例，檢出率為39.65%。由表1可以看出，3組房顫與心瓣膜病構成比、BMI、TC水平無顯著差異(P均>0.05)。易損頸動脈斑塊組男性、腦卒中家族史、吸煙、糖尿病的構成比及年齡、FBP、SBP、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、UA水平高于無頸動脈斑塊組(P均<0.05)；易損頸動脈斑塊組男性、腦卒中家族史、吸煙、糖尿病的構成比及年齡、FBP、Hcy、UA水平高于穩定頸動脈斑塊組(P均<0.05)；易損頸動脈斑塊組男性、腦卒中家族史、吸煙、糖尿病的構成比及年齡、FBP、Hcy、UA水平高于其余2組(P均<0.05)(表2)。

表2 3組動脈粥樣硬化危險因素的比較

注：與無頸動脈斑塊組比較，*P<0.05；與穩定斑頸動脈塊組比較，△P<0.05

2.4 血清UA水平與CAS斑塊形成的相關性

單因素分析顯示，頸動脈斑塊的形成與UA水平有關(OR=1.332 CI:1.276～1.390，P<0.01)。將有無頸動脈斑塊形成作為應變量，來進行多元logistic回歸分析顯示，第一分位組斑塊形成風險顯著低于其他2組，第二分位組比第一分位組高1.337倍，第三分位組比第一分位組高2.301倍。校正性別、FBG、血壓、TG、LDL等相關危險因素后發現，第二分位組和第三分位組的斑塊形成風險分別是第一分位組的1.268倍和1.563倍(表3)。

表3 不同尿酸水平與CAS斑塊形成的logistic回歸分析

2.5 不同血清UA水平與CAS斑塊穩定性的相關性

以CAS斑塊是否易損賦值為因變量，以第一分位組為參照，進行多元logistic回歸分析，校正危險因素(男性、腦卒中家族史、吸煙史、糖尿病史的構成比及年齡、FBP、SBP、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy水平)后第二分位組和第三分位組頸動脈易損斑塊形成風險分別為第一分位組的1.231倍和1.658倍(表4)。

表4 不同尿酸水平與CAS斑塊穩定性的logistic回歸分析

3 討 論

大量的臨床研究和流行病學研究已經證實，血UA水平升高是腦血管病的獨立危險因素[6]。血UA水平升高可預測腦血管事件的風險增加。Li等[7]進行的一項橫斷面調查研究發現，血UA水平與IMT呈正相關，并且是2型糖尿病患者CAS的獨立危險因素。Wang等[8]對5115名健康成人進行隨訪性研究發現，血UA水平是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素。本研究是對腦卒中相關的高危人群按照UA水平的三分位數進行分組后的研究結果顯示，隨著UA水平的不斷升高，男性、吸煙史、飲酒史、腦卒中史、糖尿病史的構成比也不斷升高，年齡、BMI、FBG、SBP、TG、LDL水平也隨之增高。多元logistic回歸分析顯示血清UA水平是引起CAS易損斑塊形成的獨立危險因素。第二分位組及第三分位組所引起的CAS易損斑塊形成的風險率顯著高于第一分位組，分別為1.268倍和1.563倍。

有相關研究結果顯示，CAS是造成患者出現急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的獨立危險因素，特別是易損斑塊破裂或未破裂斑塊粗糙表面導致的血栓形成或斑塊脫落形成栓子是導致AIS的主要直接原因[9]。據報道超過半數的AIS患者是由CAS斑塊發生破裂出現繼發動脈血栓而導致[10]。而斑塊易損系多種因素共同作用形成的病理表現，其引起的因素包括許多內在因素和外在因素[11]，其中外因包括年齡、升高的血壓、感染、高血糖等。最近有研究結果顯示，高UA水平是易損斑塊發生增多的重要因素[12]。平田等[13]發現存在頸動脈易損斑塊的糖尿病患者血清UA水平明顯高于存在頸動脈穩定斑塊的糖尿病患者(P=0.045)。本研究結果顯示，易損頸動脈斑塊組UA水平明顯高于穩定頸動脈斑塊組及無頸動脈斑塊組(P<0.05)，與上述報道一致。本研究以CAS斑塊穩定性為因變量，進行多元logistic回歸分析顯示，第二分位組和第三分位組引起CAS易損斑塊風險分別為第一分位組的1.231倍和1.658倍。提示在腦卒中高危人群中血清UA水平可使CAS易損斑塊發生的風險增加，表明血清UA水平可能是易損斑塊形成的獨立危險因素。然而，并不是所有的文獻報道均提示血清UA水平與CAS斑塊易損性呈正相關。Uno等[13]發現行頸動脈內膜剝脫術患者中頸動脈易損斑塊組與穩定斑塊組之間UA水平無統計學差異。這可能與入組人群特點及評估工具的差異有關。Uno評估頸動脈易損斑塊基于巨噬細胞浸潤的程度和組織病理學觀察。

在嘌呤類飲食攝入正常的情況下2次非同日空腹血清UA水平在女性患者中超過360 μmol/L，男性患者在420 μmol/L以上就可以確診為高尿酸血癥[15]。本研究對UA水平與頸動脈易損斑塊量效的關系進行研究，結果顯示矯正相關危險因素后即使在正常范圍的血清UA水平(325.24～414.36 μmol/L，第二分位組)，CAS易損斑塊出現的風險明顯增加。近期也有研究報道，在正常中年人群中血清UA水平在244.05～297.62 μmol/L能顯著增加CAS易損斑塊患病率[16]。因此，需從新審視高尿酸血癥干預的切點，對此UA水平人群進行早期干預，盡量通過生活方式干預改善UA水平，以降低對靶器官損害的風險。

綜上所述，血清UA水平增高是頸動脈易損斑塊發生的獨立危險因素。當UA水平≥325.24 μmol/L時易損斑塊形成風險明顯增高。這一結果表明，UA可能通過某些病理生理學機制促進動脈易損斑塊形成。但本研究只是一個橫斷面觀察研究，尚未展開全面隨訪，研究人群僅來自山東東營地區，所以本研究結果可能推廣不到其他人群；其次，本研究未考慮口服藥物對研究結果的影響。因此，需進一步擴大樣本量，多中心地進行前瞻性隨訪研究，以說明不同血清UA水平與腦卒中高危人群CAS易損斑塊的關系。

[1] Storhaug HM,Norvik JV,Toft I,et al.Uric acid is risk factor for ischemic stroke and all-cause mortality in the general population:a gender specific analysis from The Troms Study[J].BMC Cardiovasc Disord,2013,13(1):115.

[2] Hueb JC,Bazan R,Braga GP,et al.Carotid artery atherosclerotic profile as a predictor of the aorta atherosclerotic profile in patients with cerebrovascular events[J].Cerebrovascular Diseases,2013,36(1):26-32.

[3] 鄔松林,周永明,李建軍.頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化的關系[J].中華老年心腦血管病雜志,2002,4(3):157-159.

[4] Takayama S,Kawamoto R,Kusunoki T,et al.Uric acid is an Independent risk factor for carotid atherosclersis in a Japanese elderly population without metabolic ssclersis in a Japanese elderly population without metabolic syndrome[J].Cardiovase Diabetol,2012,11(1):2.

[5] Yang Y,Yong Q,Liang LR,et al.Reproducibility of ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness[J].Chin J Ultrasonography,2010,19(4):120-123.

[6] Kamei K,Konta T,Hirayama A,et al.Associations between serum uric acid levels and the incidence of nonfatal stroke:a nationwide community-based cohort study[J].Clin Exp Nephrol,2017,21(3):497-503.

[7] Li Q,Yang Z,Lu B,et al.Serum uric acid level and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10(1):72.

[8] Wang H,Jacobs J,Gaffo AL,et al.Longitudinal association between serum urate and subclinical atherosclerosis:the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study[J].J Intern Med,2013,274(6):594-609.

[9] 薛慎伍.頸動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中[J].中國老年學雜志,2008,28(24):2506-2508.

[10] Simionescu M.Implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(2):266-274.

[11] Dickson BC,Gotleib AI.Towards understanding acute destabilization of vulnerable atherosclerotic plaques[J].Cardiovascular Pathology,2003,12(5):237-248.

[12] Tan CH,Liu Y,Li WN,et al.Associations of matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemoattractant protein-1 concentrations with carotid atherosclerosis,based on measurements of plaque and intima-media thickness[J].Atherosclerosis,2014,232(1):199-203.

[13] Hirata A,Kishida K,Nakatsuji H,et al.High serum S100A8/A9 levels and high cardiovascular complication rate in type 2 diabetics with ultrasonographic low carotid plaque density[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,97(1):82-90.

[14] Uno M,Kitazato KT,Suzue A,et al.Contribution of an imbalance between oxidant-antioxidant systems to plaque vulnerability in patients with carotid artery stenosis[J].J Neurosurg,2005,103(3):518-525.

[15] 陳璐璐,高政南,郭曉蕙,等.高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識[J].中華內分泌代謝雜志,2013,29(11):913-920.

[16] Li Q,Zhou Y,Dong K,et al.The association between serum uric acid levels and the prevalence of vulnerable atherosclerotic carotid plaque:a cross-sectional study[J].Sci Rep,2015,11(5):10003.

Therelationshipbetweenserumuricacidlevelandvulnerableatheroscleroticcarotidplaqueinhigh-riskstrokepopulation:Across-sectionalstudy

MengYuanyuan,YangZhijie,LiuYingchun.

DepartmentofNeurology,CentralHospitalofShengliOilField,Dongying257000

ObjectiveTo investigate the relationship between serum uric acid (UA) level and vulnerable plaque of carotid atherosclerosis (carotid atherosclerosis) in patients with high risks of stroke.MethodsA cross-sectional survey was conducted in Dongying city from September 2012 to January 2013. A total of 6331 patients with high risks of stroke was screened by questionnaire, physical examination, laboratory examination and neck ultrasound. According to three percentiles of uric acid level 6331 patients with high risks of stroke were divided into three groups, and according to the detection rate and the stability of carotid plaque 6331 patients with high risks of stroke were divided into vulnerable carotid artery plaque group(n=3187), stable carotid artery plaque group (n=913)and non carotid artery plaque group (n=2240).ResultsThere were statistically significant differences in the men,an array of smoking and drinking, family history of stroke, diabetes, age, BMI, and FBP, LDL-C, TC, TG, SBP among 3 three percentile groups of uric acid level (P<0. 05).Compared with stable carotid artery plaque group and non carotid artery plaque group,The age,FBG,TG, homocysteine(Hcy),and UA level significantly increased in vulnerable carotid artery plaque group (P<0.05). Multivariable logistic regression analysis revealed that carotid artery plaque formation risks of the second and third quantile groups were 1.231 times (P<0.01) and 1.658 times (P<0.01) of the first quantile group respectively.ConclusionThe serum UA level increase was associated with the occurrence of vulnerable plaque of CAS in high-risk stroke population. When UA level was 325.24 mol/L, the risk of vulnerable plaque formation was significantly higher.

Stroke Carotic artery diseases Uric acid;atherosclerotic Vulnerable plaque

R743.3

A

1007-0478(2017)06-0499-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.005

257000 山東東營市勝利油田中心醫院神經內科[孟媛媛 楊志杰 劉迎春(通信作者)]

(2017-03-28收稿)