這款降尿酸的明星藥安全嗎

陸桂芳

在很多痛風患者的藥箱里，都有一種叫非布司他的藥，它可以有效降低患者血液中尿酸水平以治療痛風。但去年年底，美國食品藥品管理局（ FDA）發布的一則警示其心血管安全性的公告，讓很多風濕科醫生及痛風患者有所猶疑。

那么，作為降尿酸的推薦藥物，到底該如何客觀看待其降尿酸效果與心血管安全性呢？浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕科主任吳華香作了解答。

痛風與心血管疾病緊密相關

2017年11月15日，美國食品藥品管理局（FDA）發布安全性警示公告稱，一項安全性臨床試驗的初步結果表明，與別嘌醇相比，抗痛風藥非布司他可能增加心臟相關性死亡的風險。由此，不少醫務人員與痛風患者開始擔心非布司他的心血管安全性。

在談論痛風藥物的心血管安全性之前，不妨先看看痛風與心血管疾病本身是否存在什么聯系。

痛風本身跟心血管疾病關系密切。痛風是體內尿酸沉積在一個或多個關節，并出現急性紅腫、劇痛癥狀的疾病。根據一系列病例數多、隨訪時間長的研究表明，血尿酸水平和急性心梗、腦卒中，以及所有心血管事件存在一定的相關性，它是一個獨立的危險因素。血尿酸水平每升高86微摩爾/升，預測心血管事件的概率就高于總膽固醇升高1.078微摩爾/升或血壓升高21.3毫米汞柱所致的心血管事件。

尿酸是心血管事件的獨立危險因素。從尿酸與高血壓的關系來看，在高血壓患者中，高尿酸血癥患病率達20%～40%，痛風患者中高血壓的患病率有達25%～50%0多個心血管流行病學研究一致證實，血尿酸是高血壓發病的獨立危險因素，血尿酸水平每增加1毫克，分升，高血壓發病相對危險增加25%。

尿酸也是冠心病死亡的獨立危險因素。據美國健康與營養調查結果顯示，無論性別，尿酸與全因死亡及冠心病死亡均呈正相關，且與女性呈獨立正相關：血尿酸水平每升高1毫克，分升，其心血管死亡風險男性增加9%，女性增加26%。血尿酸水平大于6毫克/分升是冠心病的獨立危險因素，血尿酸水平大于7毫克/分升是腦卒中的獨立危險因素。同時，高尿酸血癥也是急慢性心力衰竭的獨立危險因素。

綜上所述，痛風與心血管疾病緊密相關，可增加心血管發病風險。

降尿酸的明星藥物

如果羅列下痛風藥物的治療史，一目了然。1950年，促尿排泄藥物丙磺舒上市，1960年，抑制尿酸合成藥物別嘌醇上市，1967年，促尿排泄藥物苯溴馬隆上市，2008年，歐洲批準非布司他片上市，2009年美國批準非布司他片上市，2013年，中國版的非布司他片上市。

我們體內尿酸由核苷酸經過一系列代謝，最后在黃嘌呤氧化酶作用下生產尿酸，其排泄主要通過腎臟，在這個過程中，很大一部分的尿酸都會被腎小管重新吸收回去。所以，降尿酸藥物主要作用于兩個靶點，一種是抑制尿酸重吸收，使尿酸的排泄增加，以降低尿酸水平。另一種便是黃嘌呤氧化酶抑制劑，別嘌醇和非布司他都屬于抑制黃嘌呤氧化酶的藥物，讓尿酸的合成減少。

正因為都是抑制尿酸合成的藥物，且別嘌醇有著數十年的良好治療經驗，所以在談論非布司他時，往往會將其與別嘌醇相比較。那么，同是被指南推薦的兩種明星藥物，非布司他和別嘌醇有什么區別呢？

首先兩者結構不一樣，非布司他是有別于別嘌醇的新型黃嘌呤其次，兩者具體作用有所不同，別嘌醇在抑制黃嘌呤氧化酶的同時，還抑制了嘌呤核苷酸磷酸化酶和乳清酸核苷酸脫羧酶（和別嘌醇副作用相關），而非布司他所影響的主要就是黃嘌呤氧化酶。其三，從代謝通路來看，別嘌醇在肝臟代謝后成為活性產物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，屬于單途徑排泄，所以，一般腎功能不全的患者需要調整劑量。與之相對應的非布司他，則是在肝臟代謝為非活性產物，大部分從腎臟排泄，但還有一部分從糞便排泄，所以對輕中度腎功能不全者，一般無需調整劑量。

非布司他的心血管安全性到底如何

其實，當時在非布司他上市前做的有效性研究中，美國等國家曾開展過相關的安全性研究。

結果顯示，在嚴重心血管不良事件方面（包括胸痛、冠心病、心肌梗死和房顫），非布司他3個治療組分別為5例/267例、5例/269例、1例/134例，治療組和安慰劑、別嘌醇組均有少數病例發生心血管不良事件正是基于這兩項研究結果，2009年非布司他上報美國食品藥品管理局時，便提示要關注心血管的安全性。

在這兩項研究之后，又有另一個研究繼續探討其安全性。該項研究納入2269名痛風患者，大部分患者有心血管高危因素的或者心血管疾病，其中腎功能損害的有65%，肥胖有64%，高脂血癥有42%，高血壓有53%，可見這部分患者的心血管危險性是比較高的。這些患者被隨機分為非布司他每天40毫克、非布司他每天80毫克和別嘌醇每天300毫克，該研究除了觀察血尿酸達標小于6毫克，分升的受試者比例外，還對藥物安全性尤其是各種心血管不良事件進行了雙盲評審。在為期6個月的觀察后發現，非布司他每天40毫克這組沒有發生心血管事件，非布司他每天80毫克和別嘌醇每天300毫克兩組心血管事件發生率均為0.4%。由此可得出結論：非布司他與別嘌醇的安全性相當，該研究沒有證據表明非布司他的心血管風險。

盡管有此鋪墊，但是美國食品藥品管理局仍然要求繼續做心血管安全性針對性研究。其目的就是比較合并心血管疾病的痛風患者，接受非布司他或者別嘌醇治療的心血管安全性。

所有入組研究的患者都有心血管疾病或者心血管高危因素的，此處的心血管疾病包括心肌梗死、曾經需要住院治療的不穩定心絞痛、冠脈或者大血管再生術后、卒中、曾經需要住院的一過性腦缺血發作、周圍血管病變并合并糖尿病、合并微血管和大血管病變的糖尿病病人，可以說所有患者都是高危的。非布司他沒有增加復合心血管事件的發生率，但是增加了心臟相關的死亡和全因死亡的風險。研究結果出來以后，便有了本文開頭所提及的美國食品藥品管理局發布的安全性警示公告。

據此，美國食品藥品管理局建議醫務人員在決定是否給患者處方或繼續使用非布司他時應考慮心血管安全性信息，這并不意味著需要停用這種藥物，只是更強調，對于痛風合并嚴重心血管疾病的患者，使用非布司他需要慎重，需要嚴密觀察心血管事件。

國內外研究均表明，非布司他的降尿酸效果明顯優于別嘌醇，但是由于種族原因，亞洲人群嚴重過敏反應發生率高于歐美國家人群，有腎功能損害的患者更容易出現嚴重過敏反應，因此在用藥的時候，需要考慮心血管風險，還需要平衡腎臟損害、過敏等風險正在使用該藥物的患者，有任何問題或顧慮應該及時向醫生咨詢。