阿托伐他汀鈣不同晶型XRD方法研究

張艷華 王蕾 鄒亮

（遼寧省大連市藥品檢驗所 遼寧 大連 116021）

藥物多晶型在制劑中的研究和應用廣泛，通過改變藥物的結晶形態和晶型，對于藥物的穩定性，溶解度和溶解速度，生物利用度等都有影響。藥物結晶過程通常和許多因素有關，如溶劑類型、溫度和降溫速度、結晶環境如離子強度、氫鍵的生成等[1]。

阿托伐他汀鈣（Atorvastatin Calcium）是一種高選擇性3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，適用于原發性高膽固醇血癥和混合型高血脂癥，臨床療效確切[2]。目前，市場上現有的阿托伐他汀鈣類藥品，以輝瑞制藥生產的阿托伐他汀鈣占主導，治療效果顯著，除卻其嚴格的制劑工藝外，通過適用X-射線衍射儀對其原料藥分析發現，進口原料對照品PD 0134298-0038A及原料藥X-射線衍射儀指紋譜與中檢所對照品指紋譜有顯著區別。

1.儀器與對照品

儀器：島津XRD-6100型 X-射線衍射儀

對照品：①阿托伐他汀鈣對照品PD 0134298-0038A（批號03156-QCS-67 94.93%）

②阿托伐他汀鈣中檢所對照品（批號100590-200501 95.2%）

分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O

分子量：1209.44

③阿托伐他汀鈣（Ⅷ型）

2.方法與結果

2.1 試驗條件

2.1.1 樣品座：圓形標準的樣品座，帶有圓形零點背景板，其上有25mm（直徑）*0.5mm（深）的空洞。

2.1.2 測定條件：所采用光源Cu，高壓強度40kV，管流30mA，光路狹縫0.15cm，掃描范圍10～30°，掃描速率5°/min，掃描步幅0.0200°。

2.1.3 樣品制備：取樣品適量，在瑪瑙研缽中用研棒輕磨。將粉末加入到樣品座圓形空洞內，然后用玻璃板壓緊，形成光滑表面。

2.2 阿托伐他汀鈣PD013429-0038A（廠方提供）對照品圖譜

最強的三個指紋譜特征峰2θ衍射角見下表。

Strongest 3 peaks

2.3 阿托伐他汀鈣中檢所對照品圖譜

最強的三個指紋譜特征峰2θ衍射角見下表。

Strongest 3 peaks

2.4 阿托伐他汀鈣（Ⅷ型）

最強的三個指紋譜特征峰2θ衍射角見下表。

Strongest 3 peaks

2.5 結果

不同晶型的阿托伐他汀鈣表現出不同的特征譜圖，其最強的三個指紋譜特征峰2θ衍射角顯現出不同的角度值，且相對強度各有不同。由此可以確定，不同晶型的阿托伐他汀鈣表現出不同的指紋譜表現，可以通過X-射線衍射法，明確其晶型差異，方法準確可靠，專屬性強。

3.討論

本實驗通過標記較強且有特異性的2θ衍射角特征峰，可以對阿托伐他汀鈣不同晶型進行區分。后續將針對標記特征峰進行進一步研究，本論文僅以阿托伐他汀鈣（Ⅷ型）所有系統自動標記峰為例（詳見下表），可根據各2θ衍射角特征峰相對強度，特征的表現出其晶型特異性。

Strongest 3 peaks

Peak Date List

3 4.8777 18.10208 37 0.35090 773 5661 4 5.3048 16.64557 27 0.29540 567 3310 5 5.8903 14.99223 9 0.34930 196 1334 6 6.9657 12.67988 14 0.28070 292 1783 7 7.5761 11.65959 9 0.19400 186 803 8 7.9569 11.10242 68 0.30460 1405 9056 9 8.6126 10.25858 3 0.18760 68 364 10 9.2560 9.54688 69 0.37140 1432 9689 11 9.5533 9.25044 66 0.33760 1370 8484 12 10.0987 8.75204 5 0.31620 108 886 13 10.3467 8.54281 17 0.31330 346 2004 14 11.8458 7.46486 28 0.36170 575 4776 15 13.6849 6.46552 7 0.30290 147 1106 16 14.2977 6.18976 9 0.31480 176 1184 17 14.9635 5.91581 4 0.25800 89 554 18 16.1557 5.48184 15 0.32960 316 2624 19 16.9636 5.22254 40 0.62070 829 11139 20 17.8185 4.97385 5 0.00000 113 0 21 18.3637 4.82638 21 0.46700 436 5975 22 19.1004 4.64283 100 0.38500 2069 17393 23 19.8190 4.47608 70 0.40070 1449 12032 24 20.6111 4.30582 10 0.25140 213 1223 25 21.0100 4.22496 27 0.43040 563 4076 26 21.4089 4.14713 45 0.48180 921 8146 27 22.3469 3.97513 36 0.41200 755 5863 28 22.7058 3.91310 14 0.22080 293 1855 29 23.7137 3.74902 35 0.62020 734 8926 30 24.4813 3.63318 17 0.35140 347 2278 31 24.9012 3.57286 9 0.35000 196 1389 32 25.4502 3.49702 11 0.33420 237 2107 33 25.7996 3.45044 7 0.00000 142 0 34 26.3240 3.38288 13 0.40340 277 2932 35 27.9961 3.18452 4 0.31080 74 796 36 28.7572 3.10194 29 0.46910 591 5416 37 29.2443 3.05138 5 0.22380 99 796 38 30.0591 2.97049 7 0.57600 148 1737 39 30.8944 2.89206 4 0.29550 75 694 40 32.8400 2.72503 6 0.27400 121 1157 41 33.1897 2.69711 4 0.00000 87 0 42 33.7891 2.65062 5 0.34000 112 1397 43 34.4256 2.60306 6 0.41130 132 1237 44 37.3979 2.40272 9 0.37580 178 1587 45 38.0853 2.36091 4 0.57500 73 1104 46 39.5698 2.27570 4 0.32120 92 637

[1]周正,張奇.布洛芬晶體轉晶與表征[J].光譜實驗室，2006,30(2):212-215.

[2]張亞平，楊淑蓮，陳芬兒.HPLC法測定阿托伐他汀鈣有關物質的含量及光學純度[J].藥物分析雜志,2010,30(12)：2311-2313.