苗藥黑骨藤致藥物性肝損傷17例臨床分析

田芝奧 李 慧 吳 霞 姚建華

江蘇省如皋市人民醫院感染科 (江蘇 如皋， 226500)

苗藥黑骨藤致藥物性肝損傷17例臨床分析

田芝奧 李 慧 吳 霞 姚建華

江蘇省如皋市人民醫院感染科 (江蘇 如皋， 226500)

中草藥所導致的藥物性肝損傷(DILI)在我國十分常見。致肝損傷的中草藥報道較多的有何首烏、雷公藤、黃藥子等[1]。貴州苗藥黑骨藤為蘿藤科杠柳屬植物黑骨藤的干燥根或全株，黑骨藤成分復雜，現代藥理研究提示其主要有效成分由黃酮類化合物及皂苷類化合物組成[2]，因其具有抗炎，抗類風濕、舒筋活絡、祛風濕的功效，一直作為治療類風濕性關節炎的用藥。黑骨藤致藥物性肝損傷報道較罕見，近2年來我院陸續收治17例服用黑骨藤制劑治療關節疼痛發生藥物相關的肝損傷患者，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 17例患者為我院2014年6月至2016年5月住院患者，男5例，女12例，年齡(35～79)歲，平均(45.0±13.6)歲。根據RUCAM評分中的年齡因素以55歲為界，55歲以上16例(占94.1%)55歲以下為1例(占5.9%)。患者診斷均符合2007年中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》中的標準[3]。入組病例均排除合并乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病等原因引起的肝功能異常。所有病例發病前均有服用黑骨藤藥酒或黑骨藤泡茶，服用時間最短2周，最長2.5年，平均4個月。

1.2 觀察方法 采用中華醫學會肝病學分會DILI學組推薦的藥物性肝損傷調查問卷的方法進行問卷調查[4]，記錄臨床資料，根據原發病、服藥史、臨床表現、病原學篩查及隨訪24周，分析黑骨藤引起的藥物性肝損傷患者的年齡、性別、臨床表現及預后特點。

1.3 指標檢測 采用ELISA法檢測患者血清抗甲型肝炎病毒，抗戊型肝炎病毒，乙型肝炎病毒表面抗原，抗丙型肝炎病毒抗體(上海科華生物工程有限公司)，使用免疫印跡法檢測自身抗核抗體系列(歐蒙試劑公司)，肝功能指標的檢測使用全自動生化分析儀(HITACHI 7600)。

1.4 治療方法 所有病例在入院后均立即停用黑骨藤制劑，使用甘草酸二胺注射劑，還原型谷胱甘肽靜脈滴注同時，根據患者肝功能(ALT)、總膽紅素(TBil)的上升的程度使用腺苷蛋胺酸(思美泰)、前列地爾等藥協助退黃治療，同時根據是否有炎癥感染情況狀使用三代頭孢類或單環β-內酰胺類抗生素。

1.5 統計學方法 數據分析應用SPSS17.0軟件，對均數服從正態分布的資料采用t檢驗。對不符合正態分布的資料以中位數表示，當P<0.05時，差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 17例患者臨床表現與特點 本組病例口服黑骨藤制劑前有3例體檢肝功能正常，1例體檢前肝功能ALT 50U/L,服用黑骨藤制劑后出現明顯臨床癥狀、小便黃染時就診，其余13例服藥前未定期檢查肝功能。發病后主要癥狀為乏力，其次為消化系統癥狀表現為厭油、納差，上腹部不適。2例出現明顯皮膚瘙癢，白陶土樣大便。

2.2 17例患者肝損傷臨床分型 17例患者臨床分型為肝細胞損傷型12例(占70.6%)，膽汁淤積型2例(占11.8%)，混合型3例(占17.6%)；其中肝硬化1例，肝衰竭2例。堿性磷酸酶(ALP)均明顯升高，患者TBil(16.3～435.8)umol/L,平均(134.6±26.9)umol/L，TBil>170umol/L者12例，介于(85～170)umol/L者2例，介于(35～85)umol/L者2例，1例患者TBil為16.8umol/L；PTA<40%2例，PTA>60%15例；16例患者谷氨酰轉肽酶(GGT)均明顯升高，GGT水平(235.4±102.6)U/L；16例患者血清甲胎蛋白均明顯升高(56.3+26.8)U/L,15例糖類抗原199升高(326.1+269.8)U/ml。

2.3 17例患者治療前后肝功能檢測情況 見表1。

表1 17例藥物性肝損傷患者各型間血清酶學和膽紅素水平比較

與同組治療前比較，△P<0.05；與肝細胞型組治療后比較，*P>0.05

2.4 預后與轉歸 17例患者經常規保肝治療后好轉1例，其余16例均治愈，肝功能生化指標恢復時間為16～53天，平均25天。

3 討論

苗藥黑骨藤,別名黑骨頭，為臨床較為常用的一味草藥，其主治為通經絡，祛風濕，活血，消炎。主治跌打損傷、風濕性關節痛等。現代醫學研究表明黃酮類化合物及皂苷類化合物等有效成分，具有較好的抗炎及抗腫瘤作用[5，6]。患者17例均為口服黑骨藤及相關制劑出現的肝損傷，以中老年女性為主，平均年齡在58歲以上，可能與老年人用藥頻率增加有關，同時女性被認為是發生藥物性肝損傷的高危人群[7]。DILI診斷較為困難，主要原因有①中藥本身或配伍后直接或間接的作用或人體差異的因素導致疾病的偶發性；②藥物的劑量或炮制的方法與肝臟代謝無明確的相關性；③無動物實驗模型[8]。目前報道易引起DILI治療皮膚病的中藥有白鮮皮、地膚子等；治療骨關節病的有烏蛇、元胡等；治療婦科病的延胡索、川楝子等及其他中成藥。但報道黑骨藤類制劑導致的DILI較少，患者多因關節炎癥疼痛服用黑骨藤制劑，黑骨藤泡酒及黑骨藤泡茶不同制劑均能引起肝損傷。從臨床特點分析黑骨藤致肝損傷多發生于服藥后1～4周，大部分患者在4月之內。臨床以急性藥物性肝損傷為主，急性肝損傷以肝細胞損傷型為主，混合型次之，膽汁郁積性最少，臨床表現以乏力、納差，黃疸為主，無明顯皮疹、發熱等過敏性反應的表現。肝臟生化指標特點：大部分患者出現中度至重度的黃疸，ALT均明顯升高，ALP及GGT大部分病例均明顯升高，提示肝損傷、同時有不同程度的膽汁淤積，我們還觀察到糖類抗原199(CA199)也明顯升高，CA199分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝臟等組織及正常人的胰腺及膽管上皮處，在良性肝病中多正常，但在胰腺急性病變及肝硬化患者中明顯升高[8]，黃海濤等發現CA199隨肝臟的儲備功能下降而上升，可能與肝臟疾病的進展后肝細胞變性壞死及再生有關。[9]肝細胞破壞，可使CA199釋放入血，而肝細胞的再生使細胞膜表面的CA199表達增高，這提示老年人肝臟儲備功能下降。但通過24周的隨訪未發現患者中有肝臟及胰腺急性病變的發生。

綜上所述，黑骨藤制劑所致的DILI，只要診斷及時，一般在停藥后通過及時的治療，基本均能康復，老年人尤其老年女性應謹慎服用此藥。

[1] 周桂琴，黎波，曾玲玲.80例中草藥致藥物性肝損傷臨床特征分析[J].時珍國醫國藥，2013,24(4)：967-968.

[2] 甘秀海，周欣，陳華國.貴州苗藥黑骨藤化學成分的研究[J].熱帶、亞熱帶植物學報，2009， 17(2):160-163.

[3] 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007,27(11)：765-767.

[4] 中華醫學會肝病學會肝學分會 DILI學組.藥物性肝損傷問卷調查方法[J].肝臟，2008，13(2):182-184.

[5] 李慧敏，趙孝玲，李小云. 黑骨藤抗類風濕性關節炎的有效成分的研究[J].中藥材，2016.39(3):649-650.

[6] 梁勇，廖穎，張宏.黑骨藤抗腫瘤活性成分[J].中國實驗方劑學雜志，2011.17(15)：119-122.

[7] 許列明，林慶勛.正確認識中藥的毒性[J].中華肝臟病雜志，2007,15(1)：534-535.

[8] 楊玉林，賀志安.臨床肝病實驗診斷學[M].北京：中國中醫藥出版社，2007：282-284.

[9] 黃海濤，張筱鳳.CA199在肝硬化和肝癌中的臨床意義[J].臨床肝膽病雜志，2006,22(5)：379-380.

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.019

，2017-03-31 編輯：吳輝坤)