“量體裁衣”加速藥品新設計

專家簡介：

易偉，廣州醫科大學藥學院特聘教授、中科院青年創新促進會會員、中國藥學會會員、中國化學會會員，2015年度賽諾菲·安萬特—中國科學院上海生命科學研究院優秀青年科學家獎及2017年度廣東省杰出青年基金獲得者。以結構為基礎、功能為導向，躬耕創新藥物分子設計與合成、體內外活性評價、晶體結構培養與解析及類藥性優化等研究多年，具有豐富的實踐經驗。作為負責人或主要骨干，他承擔了科技部“973”、國家自然科學基金、國家博士后基金、中科院青年創新促進會基金等多個國家、省級和市部級項目，在Nature、Cell Res.、ACS Catal.、Green Chem.、Chem. Commun.、Org. Lett.等國際權威雜志發表SCI收錄研究論文50余篇，其中第一作者及通訊作者超過30篇，文章被引用率1500余次。同時，還榮獲國家發明專利、PCT發明專利10余項。

人類健康的發展離不開醫學研究的助攻。作為一個大的門類，醫學的研究范疇很廣，有預防類、有臨床類、還有中醫學類等，當然這其中自然也少不了醫藥學的參與。

從事新藥品的研制與開發，以受體結構為基礎、功能為導向，易偉近十幾年來的生活很簡單，總是繞不出化學分子合成和基于結構的藥物設計。走過南陽那座歷史名城，他在中山大學汲取知識，快速成長，奔赴法國格勒諾布爾大學，落腳中國科學院上海藥物研究所，最終將腳步停駐在廣州醫科大學藥學院，繼續為我國藥品發展創新設計添助力。

靶向研制肩負時代使命

攝入高熱量及膳食結構不合理，久坐且長期缺乏運動，現代人群隨著經濟發展提升生活水平、加快生活節奏的同時，也迎來了新一輪的關乎生存健康的挑戰。大致分析近30年來我國疾病發展的構成變化，糖尿病無疑已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大嚴重威脅人類生命的健康殺手。據悉，從1980年至21世紀初期，我國糖尿病集中爆發嚴重，患病人數上升突破1億，成為全球糖尿病人數最多的國家之一。

其中，通過全面分析糖尿病患病現狀、發病特點可知，我國糖尿病人群基數大，II型糖尿病占總發病量的90%以上，成為我國糖尿病研究面臨的首要難題。作為一種呈全球流行趨勢的慢性代謝障礙性病癥，其患病率呈現逐年增加的趨勢，且發病機制較為復雜。患病人群年輕化的勢頭十分明顯，常常表現出自體胰島素分泌不足或相對缺乏，進而造成一系列糖代謝紊亂與脂代謝紊亂及各類慢性并發疾病的發生。在我國，僅有25.8%的糖尿病患者去醫院就診并且接受正規治療，然而大部分患者的血糖控制情況并不理想，僅有40%左右能夠使血糖有效控制。高脂血癥、微血管病變、高尿酸血癥、白內障和甲亢等糖尿病引起的系列疾病仍不斷威脅人們的生存健康。

有關糖尿病的治療工作從未間斷，但作用于人體的實際效果似乎并不理想。“傳統TZD類藥品的開發給II型糖尿病患者帶來了福音，然而近年來臨床觀察發現，長期服用TZD類等藥物會導致肥胖、體重增加、浮腫、膀胱癌、心臟腫大以及引發心衰等副作用。這些副作用已經嚴重阻礙了TZD類藥物在臨床上的應用。”基于此種境況，盡快發展出一類能夠替代TZD類，具備高效降糖、低毒副作用的功能新型糖尿病藥物已成為醫療界的迫切需求。

通過回顧抗II型糖尿病小分子藥物的發展歷史，易偉及其研究團隊發現：以PPARγ為靶點的天然和化學合成的小分子作為潛在的口服降糖藥物雖被大幅度報道，但該研究領域進展緩慢，且尚未探明小分子配體調控PPARγ的詳細功能機制，并未出現行之有效的相關治療新藥品。學術界和制藥工業界近年來將PPARγ為靶標的新型口服抗II型糖尿病藥物作為研究熱點，為解決潛在小分子作為降糖藥物進一步發展的阻礙，探究小分子配體調控PPARγ功能機制，易偉帶領團隊首先設計、合成了一類結構新穎的吲哚類衍生物作為化學探針，并進行了相關的生化及細胞活性測試，獲取到幾個代表化合物與PPARγ LBD復合物晶體結構。

而后，他們綜合分析已獲得的晶體結構，并進行針對性的改造、修飾，提出運用經過不同改造的特定功能化合物探針，結合現有的生物分子作用機制，以不同級別、不同作用機理來調控PPARγ的功能。“通過分析生物活性和結構生物學數據，我們希望闡明一類小分子配體調控PPARγ的分子機制，并通過體外綜合性評價來獲得一批具有潛在抗糖效應、低副作用的潛力化合物。”在易偉看來，這系列設想對進一步通過體內外藥代藥效評價及優化有著顯著作用，同時也為下一步開發高效安全抗糖尿病新藥的化合物前期選擇指明方向。

此外，易偉還對獲得的潛力化合物進行與PPARγ復合物晶體結構培養及解析工作，并依據晶體結構解析信息系統闡述結構—活性構效關系，進而闡明了一大類化合物選擇性調控PPARγ功能機制，為今后以PPARγ為靶點的高效安全抗糖尿病藥物的開發提供了機制基礎及理論依據，將有助于科學研究、臨床應用的穩定和持續進步。

強夯地基促創新

從2002年第一次跨入醫藥研究領域，易偉便本著理論與技術并駕齊驅的理念，將所走的每一步踩實。他曾利用過渡金屬催化C-H活化策略完成多個天然產物全合成及結構改造工作，為后續的有機合成奠定下基礎。他立足晶體結構解析與創新藥物分子優化設計等工作，游走在糖尿病、炎癥、癌癥、HCV、NAFLD及PCOS等多個關鍵疾病領域，歷經了由藥物發現至臨床應用的各個主要環節，從而也為自身積累下厚重的藥理學研發經驗。

幾年間，他先后負責了科技部“973”計劃子課題、國家自然基金青年項目、上海市自然基金面上項目等，與國內外科研院所開展了長期的交流合作，建立起一整套化合物的設計與合成及其所需體內外生物活性評價體系及方法系統，為科研工作創生源源不斷的動力。與此同時，這幾年來易偉不斷完善實驗條件，根據需要配備相關儀器設備，熟練掌握技術方法手段，亦為每個項目合理配置人員結構，從細節上落實的各項嚴格標準切實保障了工作的順利開展。

在廣東省自然科學基金杰出青年基金的大力扶植下，易偉帶領項目團隊開展的“基于結構的新型PPARγ選擇性調控劑作為抗II型糖尿病候選藥物發現及其調控機制研究”推進順利。在前期基礎研究、人才配備到位的前提下，他們將藥物化學、藥理學、結構生物學等多學科融合，通過金屬催化吲哚C2-H活化、體內外生物活性的評估、構效關系的分析以及蛋白復合物結構解析進行結合統籌指導。他們設計了具有自主知識產權的吲哚衍生物新穎結構，同時基于C2位在吲哚化學反應中占據的重要位點，利用熱門過渡金屬如銠催化C-H活化/C-C或C-N鍵形成的方法來高效構建一批C2位官能團化的新型吲哚衍生物，使得難于合成的C2位取代衍生物合成簡潔、易得。據介紹，該方法與傳統有機合成方法相比，具有反應條件溫和、適應性強、反應系統高效、原子經濟性好、容易大規模制備的特征。

當前，易偉正帶領著他的科研團隊砥礪而行。夯實理論與技術基礎的同時，他們將工作落實到每一個步驟，保證人員搭配、責任分工明確，積極推行對外合作交流，以期實現共贏局面。未來的醫藥藍圖正等待著他們新一代的醫藥研究人員去開拓。