重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌的研究進展

劉丹，陳劍

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院腫瘤內科，山東 煙臺 264000

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在2004年全部死因中，按病種分類，肺癌居第8位，并預計在2030年上升至第6位，位居各種癌癥之首[1]。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），后者占85%。目前NSCLC的主要治療方法有手術、放療、化療、分子靶向治療等。近年來分子靶向治療成為研究的熱點，其中抗血管生成治療是一個重要的組成部分[2]，關于此領域的基礎和臨床研究已經很多，但仍存在未解決的問題，如靶向治療的療效評價標準，抗血管生成治療與放療、化療聯合的方式等。本文主要針對重組人血管內皮抑素（恩度）治療NSCLC的作用機制、臨床效果、療效評價等作一綜述。

1 恩度的作用機制

研究證明，腫瘤血管不同于正常血管，其特點[3-4]：①腫瘤血管表現為高度無序、迂曲、膨脹、粗細不均、分支過多等，這種分布狀態可導致血流紊亂、缺氧及酸性物質堆積區形成；②管壁細胞間隙增寬，內皮細胞表現為形態異常、重疊生長、突入管腔等，這些改變導致腫瘤血管泄漏增加，間隙壓力增大；③血管通透性增加以及較差的淋巴回流導致腫瘤組織間流體靜力壓升高，進一步損害腫瘤的血流灌注。這些特點導致腫瘤內部血流灌注較差，形成乏氧環境，降低了放療和化療的敏感性。1997年，O’Reilly等[5]首次從小鼠內皮細胞瘤中分離出一種能特異性抑制血管內皮細胞生長的抑制因子——內皮抑素。該因子是膠原ⅩⅧC末端水解片段，在小鼠中對腫瘤誘導的血管生成具有幾乎完全的抑制作用，顯示出很強的抗腫瘤活性。中國學者后續也進行了大量的基礎研究，再次證明了內皮抑素的抗腫瘤作用[6-8]。

基礎研究和臨床研究發現，內皮抑素具有使腫瘤血管結構及功能正常化的作用[9]，主要體現在：①殺滅分化不成熟的新生血管，保留分化成熟的血管；②阻止血管的滲出，減輕腫瘤水腫，降低組織間隙壓力，腫瘤組織間隙壓力的下降以及跨血管壓力梯度的出現表明腫瘤血管功能趨于正常化。因此，內皮抑素可以改善腫瘤的乏氧狀態，提高放療和化療的敏感性。

恩度作為一種人工修飾的血管內皮抑制劑，于1999年由中國學者通過大腸桿菌表達系統提取。結構上，在內皮素母體N端添加了9個氨基酸序列，解決了復性困難的生物學難題，明顯延長了半衰期，提高了生物活性和穩定性[10]，更有利于發揮抗血管生成作用。經過Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗和中國食品藥品監督管理局（CFDA）的嚴格評審，恩度已于2005年上市。無論是血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）單抗，還是血管內皮抑素，對已經形成的血管作用均較差，它們作用的靶點是腫瘤新生血管，而非腫瘤細胞本身，但抗腫瘤新生血管抑制劑單藥的療效往往較低，有效率僅為3%左右[11]。因此，若想使抗腫瘤新生血管治療取得良好療效，其前提是必須經過有效的化療使腫瘤負荷和活性下降，并在此基礎上加用抗血管治療，阻斷腫瘤新生血管生長，切斷腫瘤的生長途徑，同時協同加強化療療效，延長作用時間。恩度于2006年收錄于《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）》，聯合化療藥物已廣泛應用于NSCLC的治療，并取得了理想的成果。

2 恩度治療的臨床應用

NSCLC主要分為鱗癌、腺癌和大細胞肺癌，美國肺癌組織病學類型流行病學特點顯示，肺腺癌的發病率為40%，肺鱗癌為25%，大細胞肺癌為9%，小細胞肺癌為24%[12]。屈磊等[13]選擇73例老年晚期肺腺癌患者，隨機分為培美曲塞單藥治療組和培美曲塞聯合恩度治療組，經過2個周期化療后進行統計分析，結果發現，培美曲塞聯合恩度治療組患者的總有效率高于培美曲塞單藥治療組，差異有統計學意義（48.7%vs25.0%，P﹤0.05），而兩組患者的不良反應程度比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。邢鐠元等[14]回顧性分析接受恩度聯合傳統化療方案治療的15例晚期肺鱗癌患者的臨床資料，結果發現，14例患者可進行療效評估，客觀緩解率為35.7%，疾病控制率為85.7%；全組患者治療耐受良好，3級不良反應表現為中性粒細胞減少（2/15，13.3%）和嘔吐（1/15，6.7%），其余不良反應均為1級或2級。可以看出，無論是肺腺癌還是肺鱗癌，恩度聯合化療都可以取得較好的客觀療效，且安全性良好。

肺癌的分期對于患者的生存時間和生存質量至關重要，但65%～70%的患者確診時已處于晚期階段，失去了手術的最佳時機[15]。因此，藥物治療已成為肺癌患者的主要治療手段，尤其對于伴發胸腔積液的患者具有重要意義[16-20]。恩度作為新型抗血管生成藥物，能有效抑制中晚期肺癌患者的腫瘤生長，并誘導腫瘤細胞凋亡，從而延長患者的生存時間。恩度在晚期NSCLC的治療中發揮著不可忽視的作用。國內臨床試驗結果提示，恩度聯合化療可明顯提高晚期肺癌患者的總有效率[21-22]。

在恩度廣泛進入臨床試驗的過程中，在取得大量陽性結果的同時，也有極少部分學者得出了陰性結果。陳洪興和龐子娟[23]的臨床試驗研究得出結論，恩度聯合化療組與單純化療組患者的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。盡管如此，從他們的臨床試驗中，仍然可以看出恩度聯合化療組的疾病控制率大于單純化療組，由此可見，對于單個個體來說，聯合恩度治療獲益的可能性更大。

針對NSCLC的化療，目前臨床上存在著多種方案，如吉西他濱聯合順鉑（GP）方案、紫杉醇聯合卡鉑（TC）方案、含培美曲塞方案等。為進一步明確恩度聯合不同化療方案以及在晚期NSCLC治療不同階段（一線、二線、三線及以上）的臨床效果，很多學者亦進行了廣泛的研究，結果發現，恩度聯合不同化療方案及在肺癌的各個階段均可明顯提高客觀緩解率[24-26]。

3 恩度治療的療效評價

關于恩度治療的療效評價，在以往的臨床試驗中，大多采用實體瘤療效評價標準（RECIST）[27-31]。但由于抗血管生成類藥物的靶點為腫瘤血管，作用是抑制腫瘤生長，而非迅速縮小瘤體，在以往的以腫瘤體積變化為基礎的評價體系中，恩度的療效常常被低估。已有研究發現，晚期NSCLC患者的外周血中可以檢查到活化的血管內皮細胞，其在腫瘤進展時持續上升，而在抗癌治療有效時呈下降趨勢[32]。

循環血管內皮細胞（circulating endothelial cell，CEC）是外周血中可檢測到的血管內皮細胞的總稱，其數量在腫瘤、炎癥等疾病狀態時明顯增加[33-37]。成熟的CEC經血管生成因子激活后，轉變為活化CEC（activated CEC，aCEC），隨血液循環遷移至腫瘤處參與形成新生血管。aCEC升高可直接反映促血管與抗血管生成因子的平衡，檢測外周血aCEC的水平有助于預測抗血管生成的療效[38]。有研究表明，利用流式細胞術以外周血CD146+CD105+CD45-作為界定標志，與對照組比較，化療聯合恩度治療組隨著腫瘤細胞縮小，內皮細胞凋亡，aCEC的數量先升后降，最終保持在較低水平[39]。

目前認為aCEC可能呈現“先升后降”的變化趨勢，原因是恩度等內皮抑素類藥物使腫瘤血管底膜降解減少，局部組織間質液壓降低，引起血管收縮，造成內皮細胞脫落，致使血液循環中aCEC數量升高，這個過程也被稱為“血管正常化”，通常被認為出現于抗血管生成治療后的1～2周[40]。隨后由藥物引起的aCEC凋亡及腫瘤新生血管能力減弱又造成aCEC的數量減少，形成“血管缺乏化”[41]。研究表明，運用流式細胞術檢測恩度治療有效者的aCEC表現應為反復波動，逐漸下降并最終穩定[39]。

4 小結

綜上所述，恩度作為新型靶向藥物，在NSCLC的治療中發揮著極其重要的作用，不僅可以抑制腫瘤血管的生成，還可以誘導腫瘤細胞的凋亡，從多方面抑制腫瘤生長，進而提高治療的總有效率。但恩度在抗腫瘤的同時也表現出了不良反應，目前心臟不良反應是影響恩度臨床應用的主要阻力[42-46]，提醒臨床醫師需要特別注意。雖然恩度治療肺癌的療效已明確，但仍有一些問題亟須解決：①恩度最佳的使用方法；②基礎和臨床研究發現，內皮抑素具有使腫瘤血管結構及功能正常化的作用，但是如何提供一個客觀的指標提示“血管正常化”過程，并在此期進行放化療，從而提高恩度的療效是值得關注的問題；③對于臨床分期不同的肺癌，恩度的治療量是否相同有待進一步研究。相信不遠的將來，臨床醫師一定可以克服各種問題，使得恩度獲得更廣泛的應用，造福于更多的腫瘤患者。

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