吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注防治初發非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果觀察

魏 鑫 王玉霞 張建華 周娜娜 于西華

吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注防治初發非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果觀察

魏 鑫 王玉霞 張建華 周娜娜 于西華

目的探討吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注防治初發非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的效果。方法

將80例初發非肌層浸潤性膀胱癌患者分為試驗組(40例)和對照組(40例)。2組患者均行經尿道膀胱腫瘤切除手術(TURBT)。對照組于術后行羥喜樹堿膀胱灌注，試驗組采用吉西他濱聯合羥喜樹堿膀胱灌注。定期對患者進行隨訪，時間為5年，觀察對比2組患者術后6個月、術后1年、術后2年、術后3年和術后5年的復發率和進展率，以及不良反應發生情況。結果治療后，試驗組和對照組在術后6個月、術后1年和術后2年的復發率方面不具有統計學差異(P均>0.05)，但是在術后3年和術后5年的復發率方面差異具有統計學意義(P<0.05)；術后5年2組的進展率具有統計學意義(P<0.05)。試驗組不良反應發生率與對照組相比，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論采用吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注防治初發非肌層浸潤性膀胱癌術后復發和單純采用羥喜樹堿防治的近期效果相近，但是遠期效果顯著，值得推廣。

吉西他濱；羥喜樹堿；膀胱灌注；非肌層浸潤性膀胱癌；術后復發；隨訪研究

非肌層浸潤性膀胱癌又稱表淺性膀胱癌，在膀胱癌患者中所占的比例約為75%[1]，而膀胱癌的發病率在我國泌尿系統腫瘤中位居首位，其病理類型以移行細胞癌為主。臨床上治療初發非肌層浸潤性膀胱癌的主要方式是TURBT，但是術后復發率比較高，因此常采用膀胱灌注輔助治療[2]，以減少復發率，改善患者生活質量。為了研究吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注治療初發非肌層浸潤性膀胱癌術后5年內的復發率，抽取80例患者采用對照法進行膀胱灌注，術后定期跟蹤隨訪，對比2組患者的術后復發率和進展率，以及不良反應發生情況。現將本研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年12月至2010年12月收治入院的初發非肌層浸潤性膀胱癌患者80名。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情同意。入選標準：同時滿足以下項方可納入本研究：①確診為非肌層浸潤性膀胱癌；②年齡20～70歲;③體力狀況評分為0～2級；④符合TURBT手術指征。排除標準：滿足任何一項便排除本研究：①存在難以控制的泌尿道感染者；②存在嚴重肝腎等內臟器官功能不全者；③妊娠及哺乳期婦女；④存在嚴重精神系統疾病，無法進行有效溝通者；⑤不愿配合本研究者。

1.2 方法

采用單盲法分為試驗組和對照組，每組40例。2組患者的一般資料比較，差異均不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者的基本資料對比表(n=40)

1.2.1 手術方法 所有患者均行TURBT手術治療。術前行連續硬脊膜外麻醉或蛛網膜下腔麻醉，患者取截石位，進入膀胱后，觀察腫瘤的部位、形態、數目等基本情況，判斷腫瘤的浸潤程度；從基底部的外周2 cm處正常機體組織開始切割；切除標本需要分開保存，并送病理檢查。

1.2.2 膀胱灌注方法 對照組患者羥喜樹堿膀胱灌注，具體操作如下：①膀胱灌注前囑咐患者排空膀胱內尿液；②TURBT術后24 h內將20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水，將所得溶液灌入膀胱內；③藥物在膀胱內保留1 h，并囑咐患者盡量每5 min變換1次體位；④之后每周灌注1次，持續灌注8周后改為每個月1次，持續灌注10個月。試驗組采用吉西他濱聯合羥喜樹堿進行膀胱灌注，具體操作如下：①TURBT術后立即用1 000 mg吉西他濱溶于50 ml生理鹽水進行膀胱灌注，藥物在膀胱內保留1 h，并囑咐患者每5 min變換1次體位；②術后1周使用2 000 mg溶于50 ml生理鹽水再次進行膀胱灌注；③術后2～8周采用20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水進行膀胱灌注，1次/周；④之后每個月1次，采用20 mg羥喜樹堿溶于50 ml生理鹽水膀胱灌注，持續灌注10個月。

1.3 觀察指標和評判標準

對2組患者于術后每3個月隨訪1次，持續5年，統計2組患者術后6個月、術后1年、術后2年、術后3年和術后5年的復發人數、進展人數，其中經檢查在原手術位置發現非肌層浸潤性膀胱惡性腫瘤記為復發，病變程度較初次手術治療前更加嚴重者記為進展。計算復發率和進展率，并對比2組不良反應發生率，其中不良反應發生率=出現不良反應的人數/總人數×100%。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 2組患者各時刻復發情況比較

2組對比，術后6個月、術后1年和術后2年的復發率不具有統計學差異；但是術后3年和術后5年的復發率比較，差異具有統計學意義(P=0.043、0.023)，見表2。對復發患者采用手術治療，病情均有所好轉。

表2 2組患者各時刻復發情況(例，%)

2.2 2組患者各時刻進展率比較

2組對比，術后6個月、術后1年、術后2年和術后3年的進展率不具有統計學差異；但是術后5年的進展率比較，差異具有統計學意義(P=0.043)，見表3。對進展患者依據嚴重程度，采用對應常規治療，病情均得到基本控制。

表3 2組患者各時刻進展率對比表(例，%)

2.3 2組患者發生不良反應情況

試驗組不良反應總發生率為20.00%，對照組為45.00%，差異有統計學意義(P=0.032)，見表4。對發生不良反應患者及時進行對癥治療，癥狀均消失。

表4 2組患者發生不良反應情況對比(例，%)

3 討論

非肌層浸潤性膀胱癌的治療方法主要是經尿道電切或開放手術切除，但是由于非肌層浸潤性膀胱癌具有多灶性和多中心性的生長特征[3]，術后易復發，甚至部分病例會發生進展。有研究資料表明[4-5]，30%～40%的非肌層浸潤性膀胱癌復發后轉移侵襲能力會隨之增強，有15%～61%的患者行TBRBT術后1年內復發，術后5年內的復發率高達31%～78%。因而單純的TURBT手術并不能解決患者術后復發率高的問題，臨床上已廣泛應用術后進行膀胱灌注的方式降低復發率和進展率。膀胱灌注可以使藥物最大面積直接接觸病灶，提高用藥效率，有效殺滅殘留的癌細胞，并且副作用比較小[6-7]。因此目前國內外針對防治非肌層浸潤性膀胱癌術后復發多采用膀胱灌注的方式。

常用的膀胱灌注藥物按照藥理作用可以分為兩類，一類是抗腫瘤化療藥物，另一類是免疫調節劑。吉西他濱屬于脫氧胞苷類似物[8]，吉西他濱還可以抑制RNA的合成，起到雙重毒性作用[9]。有研究表明[10-11]，吉西他濱可以阻止腫瘤G1期向S期進展，而且該藥物與其它化療藥物可以交叉使用，毒副反應無疊加。本研究中，試驗組較對照組不良反應發生率也明顯降低，表明聯合用藥并沒有使2種藥物的不良反應疊加，與相關研究資料結論相一致。羥喜樹堿是從喜樹中提取左旋微量生物堿，然后經過化學合成而得，屬于一種細胞周期特異性藥物，可以通過選擇性過程抑制DNA拓撲異構酶[12]，進而阻斷DNA鍵的合成，抑制DNA的進展，還可以干擾細胞分裂過程，促使DNA氫鏈斷裂降解，和機體多種調控蛋白共同作用，殺滅增殖期的癌細胞。有研究表明[13-14]，該藥物主要作用于細胞分裂的S期，在50 μg/ml的濃度下，可以在20 h內殺滅體外培養的SW-1990腫瘤細胞，且主要作用于早、中期的癌細胞；在100 μg/ml的濃度下，主要作用于中、晚期的癌細胞，提示羥喜樹堿的作用機制與誘導癌細胞凋亡有直接關系。另外，由于羥喜樹堿的分子量比較大[15]，很難被膀胱黏膜吸收，因此避免進入膀胱上皮內而發生不良反應，因此使用羥喜樹堿膀胱灌注引起膀胱刺激征、肝腎功能損害等不良反應情況比較少。本研究中，對照組采用羥喜樹堿膀胱灌注出現各項不良反應的人數與試驗組相近，尤其是肝腎功能受損人數，指示羥喜樹堿不良反應小，引起肝腎功能受損的發生率比較低，與理論基礎相符。

綜上所述，采用吉西他濱聯合羥喜樹堿術后膀胱灌注防治初發非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的近期效果和單純羥喜樹堿膀胱灌注效果相近，但是術后3年和術后5年前者效果較后者更加顯著，且不良反應發生率更低，值得推廣使用。

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EffectofGemcitabineCombinedwithHydroxycamptothecinePostoperativeIntravesicalInstillationonthePreventionofPostoperativeRecurrenceofPrimaryNonMuscleInvasiveBladderCancer

WEIXin，WANGYuxia，ZHANGJianhua，etal.

RizhaoSecondPeople'sHospital，Rizhao，276807

ObjectiveTo explore the effect of gemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer.Methods80 patients with primary non muscle invasive bladder cancer were divided into the treatment group (n=40) and the control group (n=40).The 2 groups of patients underwent transurethral resection of bladder tumor (TURBT)，the control group was treated with intravesical instillation of hydroxycamptothecin，and the treatment group was treated with gemcitabine combined with hydroxycamptothecin postoperative intravesical instillation .Patients were followed regularly for 5 years，The recurrence rate，progression rate and adverse reactions were compared between the 2 groups in 6 months，1 year，2 years，3 years and 5 years after operation.ResultsAfter treatment，the 6-month，1-year and 2-year recurrence rates of the treatment group and the control group had no statistical difference (P>0.05).but 3-year and 5-year recurrence rates had statistical difference(P<0.05).After 5 years，the rate of progression of the 2 groups had statistical difference (P<0.05).The incidence of adverse reactions in the experimental group compared with the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation has similar short-term effect as hydroxycamptothecine on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer，but the long-term effect is significant，it is worthy of popularization.

Gemcitabine;Hydroxycamptothecine;Intravesical instillation;Non muscle invasive bladder cancer;Postoperative recurrence;Follow-up study

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1835～1837)

276807 山東省日照市第二人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.028

R737.14

A

1001-5930(2017)11-1835-03

2017-06-06

2017-07-10)

(編輯：甘艷)