妊娠期間母體免疫耐受相關因素的研究進展

周麗君+吳立順

【摘要】免疫耐受指的是免疫活性細胞在接觸抗原性物質時人的自身的免疫系統表現出的一種無應答狀態。母體免疫耐受機制這些年一直是許多學者都在細心研究的熱點問題。胚胎是作為半異己的移植物存在于母體，對母體來說具有抗原性。根據免疫學抗原抗體反應的原理推斷，母體對胚胎這一外來物能夠產生免疫反應，該免疫反應很有可能會導致流產，但是最終胚胎都完好的存在于母體，說明胚胎在母體內存在免疫耐受現象。胚胎能夠完好的存在于母體說明母體免疫系統受到一定的抑制，但是又能夠對胚胎產生適度的免疫抵抗，這兩者之間存在一種微妙的平衡關系。研究發現母體對胚胎的這一免疫耐受現象與許多因素有關。

【關鍵詞】妊娠；免疫耐受；免疫分子；胎盤屏障

妊娠是一個極其復雜的免疫調節過程，胎兒對母親是半同種異體的體外移植物，胎兒對母親有抗原性，必然會受到母體的排斥，但是胎兒能夠在母體內發育生長這說明母親對外來異物的免疫能力受到抑制。研究認為與母體的免疫耐受相關的因素有以下幾個原因。

1胎盤屏障

胎盤是胎兒與母親進行物質互換的重要結構且同時具有重要的內分泌和屏障作用。胎兒與母體的血液在胎盤內交換需要通過胎盤膜，胎盤膜是一種濾過膜，抗體蛋白可以定向通過，具有屏障作用，使得胎兒能夠逃避母體的免疫排斥。胎盤合體滋養細胞表面有的透明質酸、唾液酸帶有負電荷與母親的淋巴細胞表面所帶的負電荷相互排斥，避免了胎兒抗原與母親淋巴細胞和抗體的接觸，從而使胎兒能夠不受母親免疫細胞的傷害。在妊娠期間，胎盤能夠合成分泌雌激素、HCG、前列腺素等等，這些激素細胞因子形成的網絡在妊娠免疫耐受機制中具有重要作用。

2免疫分子的調節作用

2.1調節性T細胞

調節性T細胞與自身免疫性疾病的發生有非常緊密的關系，它的異常表達可以致使自身免疫性疾病的發生。自然調節性T細胞主要為CD4+、CD25+的調節性T細胞，并且主要對自身免疫性疾病有影響。由外界刺激激活的調節性T細胞主要在病原菌感染及移植免疫中有主要作用。調節性T細胞經過TCR引導的信號刺激能夠活化并且可以抑制CD4+、CD8+T細胞活化并且抑制CD4+、CD8+T細胞的增殖及其免疫功能，并且這種抑制作用沒有MHC自限性，使得同一種同一型、同一種不同型的T淋巴細胞的增長均被抑制l 2l，這一功能使得CD4+、CD25+的T細胞在多種免疫反應中發揮非常有利的作用。研究發現白細胞介素2可明顯增強CD4+、CD25+、FOXP3+調節性T細胞抵抗實驗條件下變態反應性腦脊髓炎的活性。CD4+、CD25+的調節性T細胞能夠通過合成大量的白細胞介素10抑制其自身及CD8+T細胞的增殖。Walkert等實驗分析表明活化的CD4+、CD25+的調節性T細胞能夠使CD4+、CD25+調節性T細胞表達Foxp3增加，增強免疫抑制作用。

2.2IDO

吲哚胺2，3一雙加氧酶是色氨酸分解代謝的限速酶，多種腫瘤細胞通過高表達IDO，致使腫瘤部位部分色氨酸代謝異常，也會導致調節性T細胞的形成，IDO在健康人群中的表達水平較低，在感染、炎癥某些自身免疫疾病中高表達，高表達的IDO與免疫耐受的形成有一定的關系張思思等研究發現了IDO在子宮內膜癌中的表達會明顯高于良性子宮體腫瘤且IDOmRNA在子宮內膜癌中的表達比在良性子宮體腫瘤中的表達水平高，IDOmRNA的表達水平和FIGO分期及組織學分級有一定的相關性，說明IDO對子宮內膜癌的免疫耐受起到了關鍵作用。經研究發現，IDO能夠抑制和阻礙T細胞的免疫反應和增生。

2.3 HLA-G

HLA-G是位于6號染色體短臂的一類免疫耐受分，具有選擇性分布、mRNA選擇性的剪接方式形成了不同的異構體分子編碼不同的蛋白質分子亞型的特點，HLA-G不僅能在母胎界面絨毛外滋養細胞上表達、還可以在胎兒絨毛膜血管內皮細胞、細胞滋養層細胞、羊水等部位表達。研究表明正常妊娠的孕婦在早、中、晚孕時期sHLA-G的均值無明顯的差異而子癇前期組sHLA-G水平低于正常妊娠孕婦晚期組，差異顯著，可以推測sHLA-G在正常情況下對妊娠母胎免疫耐受起到非常有利的影響的作用。陽艷等研究發現sHLA-G的表達與妊娠概率和著床概率呈現正相關，也證明sHLA的表達和胚胎發育有關。曾憲成等采取免疫組織化學的方法檢測人類白細胞抗原G在肝癌及癌細胞旁邊的組織中的表達情況發現患肝細胞癌患者的組織中HLA-G陽性顯著高于癌細胞旁邊的組織，HLA-G的高表達與腫瘤細胞高度侵襲的轉移性及腫瘤細胞對自然殺傷細胞、T細胞等眾多免疫細胞的抑制性增強，使得腫瘤細胞能夠容易逃避免疫系統的攻擊，對免疫耐受的過程起著非常有利的作用。

2.4NK細胞

NK細胞即自然殺傷細胞（natural killercell，NK）。NK細胞是機體重要的免疫細胞，不僅能夠參與超敏反應和自身免疫性疾病的起始，還與免疫調節及抵制腫瘤發生、抵制病毒感染有關，NK細胞的殺傷作用用不著特異性抗體的參與，也無需靶細胞表面MHC分子的表達，是機體防御的天然屏障，有著免疫監視作用，若NK細胞數量降低，機體的免疫功能也將會降低近幾年研究表明，介導母親與胎兒界面免疫耐受的分子是NK細胞非T細胞。劉德紅等研究發現在分娩期孕婦的NK細胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值比妊娠早期的孕婦和妊娠晚期的孕婦體內的NK細胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值明顯升高，在正常懷孕的各個時期外周血和蛻膜細胞中的NK細胞在含量、功能表型都存在差異。王春艷等通過研究將分離的供鼠NK細胞添加到預處理方案和MHC半相合骨髓移植后的免疫耐受關系中發現加入NK細胞預處理的組比單純照射組和MHC半相合組的生存期長且NK細胞預處理組無病理學表現，在MHC半相合骨髓移植的模型中證明移植之前將CDl6+、CD56+的細胞增添到移植的預處理方案中，可刺激供鼠產生免疫耐受現象。蔡琳等研究發現在孕婦懷孕的早期母體內的滋養細胞能夠通過調節使蛻膜淋巴細胞的增值反應降低，使得蛻膜CD56+NK細胞的自然殺傷力受到抑制，從而使胎兒能夠在母親體內健康生長。以上說明NK細胞與免疫耐受有很大的相關性。

綜上所述，胎兒對母親是半同種的外界移植物。妊娠是一個非常復雜的免疫調節過程，與許多因子有關，任何一個因子出現問題，都有可能導致妊娠的失敗，導致流產、早產、不孕等等情況的發生。如果能夠破解妊娠免疫的機制，將會降低流產、早產的發生率，對不孕的治療效果也會大大提高，同時也將為由于妊娠而出現的高血壓、糖尿病、胎兒宮內發育不良等各種疾病尋找新的治療藥物及治療辦法。